Ингибитор ацетилхолинэстеразы

Распределение

АХЭ обнаруживается во многих типах проводящих тканей: нервных и мышечных, центральных и периферических тканях, моторных и сенсорных волокнах, а также холинергических и нехолинергических волокнах. Активность AChE выше в двигательных нейронах, чем в сенсорных нейронах.

Ацетилхолинэстераза также обнаруживается на мембранах красных кровяных телец , где различные формы составляют антигены группы крови Yt . Ацетилхолинэстераза существует в нескольких молекулярных формах, которые обладают сходными каталитическими свойствами, но различаются по своей олигомерной сборке и способу прикрепления к поверхности клетки.

Примеры [ править ]

Обратимый ингибитор править

Соединения, которые действуют как обратимые конкурентные или неконкурентные ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно найдут терапевтическое применение. К ним относятся:

• Некоторые органофосфаты, не перечисленные ниже в разделе «Необратимые»
• Карбаматы
  • Физостигмин
  • Неостигмин
  • Пиридостигмин
  • Амбеноний
  • Демекариум
  • Ривастигмин
• Производные фенантрена
• Кофеин — неконкурентоспособный (также антагонист аденозиновых рецепторов)
• Розмариновая кислота — эфир кофейной кислоты . Встречается в растениях видов семейства Lamiaceae .
• Альфа-пинен — неконкурентоспособный обратимый
• Пиперидины
• Такрин , также известный как тетрагидроаминоакридин (THA ‘)
• Эдрофониум
• Гиперзин А
• Ладостигил
• Унгеремин
• Лактукопикрин
• Акотиамид
• Гибридные / битопные лиганды

Таблица сравнения править

Сравнение обратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы

Ингибитор	Продолжительность	Главный сайт действия	Клиническое использование	Побочные эффекты
Эдрофониум	короткий (10 мин.)	нервно-мышечное соединение	диагноз миастении
Неостигмин	средний (1–2 часа)	нервно-мышечное соединение	Обратный нервно-мышечный блок ( внутривенно ) Лечите миастению ( перорально )	висцеральный
Физостигмин	средний (0,5–5 часов)	постганглионарная парасимпатическая	лечить глаукому ( глазные капли )
Пиридостигмин	средний (2–3 часа)	нервно-мышечное соединение
Дифлос	длинный	постганглионарная парасимпатическая	исторически лечить глаукому ( глазные капли )	токсичный
Эхотиофат (необратимый)	длинный	постганглионарная парасимпатическая	лечить глаукому ( глазные капли )	системные эффекты
Паратион (необратимый)	длинный	нет	токсичный

Квази-необратимый ингибитор править

Соединения, которые действуют как квази-необратимые ингибиторы холинэстеразы, наиболее вероятно будут использоваться в качестве химического оружия или пестицидов .

• Органофосфаты
  • Эхотиофат
  • Диизопропилфторфосфат
  • Кадусафос
  • Хлорпирифос
  • Циклозарин
  • Дихлофос
  • Диметоат
  • Метрифонат (необратимый)
  • Зарин
  • Зоман
  • Табун
  • VX
  • VE
  • VG
  • ВМ
  • Диазинон
  • Малатион
  • Паратион
• Карбаматы
  • Алдикарб
  • Бендиокарб
  • Буфенкарб
  • Карбарил
  • Карбендазим
  • Карбетамид
  • Карбофуран
  • Карбосульфан
  • Хлорбуфам
  • Хлоропрофам
  • Этиофенкарб
  • Форметанат
  • Метиокарб
  • Метомил
  • Оксамил
  • Фенмедифам
  • Pinmicarb
  • Пиримикарб
  • Пропамокарб
  • Propham
  • Пропоксур
• Атипичные ингибиторы
  • Онхидный
  • Кумарины

Ген AChE

У млекопитающих ацетилхолинэстераза кодируется одним геном AChE, тогда как у некоторых беспозвоночных есть несколько генов ацетилхолинэстеразы

Обратите внимание, что высшие позвоночные также кодируют близкородственный паралог BCHE (бутирилхолинэстеразу) с 50% идентичностью аминокислот с ACHE. Разнообразие транскрибируемых продуктов из единственного гена млекопитающих возникает из-за альтернативного сплайсинга мРНК и посттрансляционных ассоциаций каталитических и структурных субъединиц

Известны три формы: T (хвост), R (прочтение) и H (гидрофобная).

АЧЕ _Т

Основная форма ацетилхолинэстераз найдена в мозге, мышцах и других тканях, известной как гидрофильные виды, формы дисульфидных связей олигомеров с коллагеновым или липидными отработанными структурными субъединицами. В нервно-мышечных соединениях AChE экспрессируется в асимметричной форме, которая ассоциируется с ColQ или субъединицей. В центральной нервной системе он связан с PRiMA, что означает якорь богатой пролином мембраны, образующий симметричную форму. В любом случае якорь ColQ или PRiMA служит для поддержания фермента в межклеточном соединении, ColQ для нервно-мышечного соединения и PRiMA для синапсов.

АЧЕ _Н

Другая форма, альтернативно сплайсированная, экспрессируется в основном в эритроидных тканях, отличается на С-конце и содержит расщепляемый гидрофобный пептид с PI-якорным участком. Он связывается с мембранами через фосфоинозитидные (PI) фрагменты, добавленные посттрансляционно.

АЧЕ _Р

Третий тип пока обнаружен только у Torpedo sp. и мыши, хотя это предполагается и у других видов. Считается, что он участвует в реакции на стресс и, возможно, в воспалении.

Классификация нейромедиаторов

Нейротрансмиттеры подразделяют по их функциям:1. Возбуждающие.2. Тормозные, или тормозящие.3. Модуляторные.

Некоторые нейротрансмиттеры, такие как ацетилхолин и дофамин, могут быть как возбуждающими, так и тормозящими, в зависимости от типа присутствующих рецепторов.

классифицируют по их химической структуре:

1. Аминокислоты. Выделим основные:

• Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — эта встречающаяся в природе аминокислота действует как главный ингибирующий химический посредник в организме. ГАМК “в ответе” за зрение, моторику и важна для регуляции тревожности. Бензодиазепины, которые используются для лечения тревоги, действуют как раз за счет повышения эффективности нейромедиаторов ГАМК, усиливающих чувство спокойствия.

• Глутамат. Это самый распространенный нейромедиатор нервной системы. Глутамат крайне важен для когнитивных функций, таких как память и обучение. При этом чрезмерное количество глутамата может быть токсичным для клеток, вызывая их гибель. Эта опасная сторона глутамата связана с некоторыми заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, инсульты и эпилептические припадки. 

2. Пептиды.

• Окситоцин. Этот мощный гормон действует как нейротрансмиттер в головном мозге. Он вырабатывается гипоталамусом и играет роль в социальном признании, установлении связи и размножении. Синтетический окситоцин, такой как питоцин, часто используется в качестве вспомогательного средства в родах. И окситоцин, и питоцин вызывают сокращение матки во время родов.
• Эндорфины. Они подавляют передачу болевых сигналов и способствуют возникновению чувства эйфории. Эти химические посредники вырабатываются организмом естественным образом в ответ на боль, но они также могут быть вызваны другими видами деятельности, такими как аэробные упражнения. Один из примеров — так называемый «кайф бегуна».  

3. Моноамины. Это самая большая группа нейромедиаторов:

• Адреналин. Это одновременно и гормон, и нейромедиатор. Как правило, адреналин — это гормон стресса, который выделяется надпочечниковой системой. Однако в головном мозге он функционирует как нейротрансмиттер.

• Норэпинефрин. Это естественное химическое вещество играет важную роль, когда речь идет о бдительности, оно участвует в реакции организма на борьбу или бегство. Норэпинефрин помогает мобилизовать тело и мозг, например, в опасных ситуациях. Уровни этого нейромедиатора обычно самые низкие во время сна и самые высокие во время стресса.

• Гистамин. Это органическое соединение действует как нейротрансмиттер в головном и спинном мозге. Он выходит на первый план во время аллергических реакций и вырабатывается как часть реакции иммунной системы на патогены.

• Дофамин. Известный нейротрансмиттер хорошего самочувствия, он участвует в поощрении и мотивации. Некоторые виды наркотиков, вызывающих привыкание, повышают уровень дофамина в мозге. Этот химический посредник также играет важную роль в координации движений. Болезнь Паркинсона, которая приводит к тремору и нарушениям двигательных функций, вызывается потерей нейронов, вырабатывающих дофамин, в головном мозге.

• Серотонин. Гормон и нейромедиатор, серотонин играет важную роль в регулировании и модуляции настроения, сна, беспокойства, сексуальности и аппетита. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — это антидепрессанты, обычно назначаемые для лечения депрессии, тревоги и панических атак. Они балансируют уровень серотонина, блокируя его обратный захват в головном мозге, что может помочь улучшить настроение и снизить тревожность.

4. Пуриновые медиаторы.

• Аденозин. Он участвует в подавлении пробуждения и улучшении сна.

• Аденозинтрифосфат (АТФ).  Считается энергетической валютой, необходимой для жизни. АТФ действует как нейротрансмиттер в центральной и периферической нервной системе. Он участвует в вегетативном контроле, сенсорной трансдукции и коммуникации с глиальными клетками. 

5. Газотрансмиттеры.

• Оксид азота. Это соединение влияет на гладкие мышцы, расслабляя их, позволяя кровеносным сосудам расширяться и увеличивая приток крови к определенным участкам тела.

• Окись углерода. Этот бесцветный газ без запаха может быть токсичным и даже смертельно опасным в больших концентрациях. Однако он также вырабатывается естественным путем в организме, где действует как нейротрансмиттер, который помогает модулировать воспалительную реакцию организма.

6. Ацетилхолин.

Гербициды

Из фосфорорганических соединений глифосат является гербицидом широкого спектра активности и арборицидом. Данное соединение обладает избирательным и сплошным действием, используется для борьбы с однолетними и многолетними сорняками.

Механизм действия

Глифосат

Предотвращение этого синтеза приводит к гибели растений. Осадками остатки препарата могут быть смыты с растений в почву. Из почвы корни растений глифосат не всасывают.

Подавляемые сорные виды. Глифосат уничтожает многолетние корневищные сорняки, сорняки оросительных систем – сыть круглую, тростник, рогоз и пр. А также гумай, пырей ползучий, свинорой, вьюнок, лютик ползучий, мышей сизый, бодяк, осот, молокан татарский, одуванчик, лютик едкий, щетинник, пикульник, якорцы, молочай, ромашку и пр., острец.

Фунгициды

Действие на вредные организмы

Фосэтил алюминия эффективен против фикомицетов и пероноспоровых грибов, но является малоэффективным против фитофтороза томата и картофеля. Вещество ускоряет процесс образования растением токсичных для грибов веществ – фенольных соединений. Они, накапливаясь, преграждают путь к клеткам растения и препятствуют проникновению гриба в ткани. Фунгицид избирателен в отношении оомицетов, воздействует на фитопатогены и других классов. Рост мицелия в питательных средах подавляет слабо. Считается, что на фитопатоген влияет через растение, усиливая его защитные реакции: зараженные растения в отличие от неинфицированных выделяют фитоалексиноподобные вещества и антигрибные фенольные соединения. Также предполагается, что в молекуле фунгицида есть токсофорфосфит, также способствующий выработке динамичных защитных реакций.

Резистентность

Механизм действия фосэтила исключает появление резистентности, что подтверждено итогами результатами десятилетних испытаний продукта.

Симптомы отравления

В клинической картине острого отравления фосфорорганическими соединениями различают стадию начальных симптомов, судорожную и паралитическую. На первой стадии возможны тошнота, слюно- и слезотечение, боли в животе, рвота, нарушение зрения, понос, беспокойство, головокружение. Более сильное воздействие яда обуславливает головную боль, сонливость или бессонницу, изменение чувствительности, нарушение походки, тремор головы, рук и иных частей тела.

Симптомы интоксикации могут развиваться сразу или спустя несколько часов после воздействия. Симптоматика может нарастать на протяжении суток или более и сохраняться несколько дней.

Если интоксикация выражена слабо или соединение легко выводится из организма, выраженность симптомов может уменьшаться довольно быстро, хотя для нормализации уровней угнетенной ХЭ крови может потребоваться несколько недель. После острой интоксикации, вероятно, сохраняются некоторые хронические эффекты, а слабость и утомляемость могут отмечаться в течение долгого времени.

При воздействии на организм различных фосфорорганических соединений картина отравления в целом является сходной. Она обусловлена накопление ацетилхолина (АХ) в нервных окончаниях. Многое зависит от пути поступления яда в организм. При попадании вещества на кожу первоначальным симптомом может быть развитие в этом месте мышечных фибрилляций. При ингаляционном отравлении сначала возникает затруднение дыхания, миоз, вслед за которыми поражается центральная и вегетативная нервные системы. При поступлении через желудок обычно возникают рвота, спазмы кишечника, а позднее другие симптомы резорбтивного действия веществ.

Температурная зависимость кинетических характеристик АХЭ мембран синаптосом коры головного мозга при гипотермических состояниях

Концентрационные зависимости АХЭ при гипотермии 20 С приведены на рис.14 и табл.20. Исследование показало, что при всех исследованных концентрациях субстрата и температурах инкубации при гипотермии наблюдается снижение скорости гидролиза АТХ относительно контроля (рис. 1). Активность фермента снижается в оптимуме при 37 С на 21 %. Положение точки оптимума при гипотермии не меняется относительно контроля, составляя 0,5 мМ АТХ. При гипотермии по сравнению с контролем уменьшается степень субстратного ингибирования фермента, особенно при 30 и 37 С.

Максимальная скорость фермента (рис. 15а) при гипотермии заметно уменьшается (на 20%), однако характер температурной зависимости Vm при этом не изменяется

Обращает на себя внимание то, что на графике температурной зависимости Vm при гипотермии, так же как и в контроле, нет излома

Гипотермия 20 С существенно не изменяет значения Кт, однако температурная зависимость этого параметра заметно уменьшается (рис. 156, табл. 21)

Гипотермия 20 С существенно не влияет на температурную зависимость п„ (рис. 15в), однако, в целом степень кооперативности несколько уменьшилась. Как и при нормотермии в диапазоне температур 20 — 30 С наблюдается резкое изменение (увеличение) пн.

При гипотермии, как и в контроле, температурная зависимость скорости ферментативной реакции при концентрации субстрата 0,2 мМ представлена двумя нелинейными участками (рис.16, табл. 22) с точкой пересечения 22,3 С.

Km (б), пн (в): — контроль, о — гипотермия. Таблица 22 Температурная зависимость активности АХЭ мембран синаптосом коры головного мозга крыс при гипотермии 20 С (концентрация АТХ 0,2 мМ (М + m; n = 3))

В целом график температурной зависимости АХЭ при гипотермии проходит ниже такового при нормотермии: при этом почти не изменяются точка перегиба и углы наклона прямых температурной зависимости относительно контроля. В связи с этим термодинамические характеристики температурной зависимости при гипотермии также не подвергаются значительным изменениям (табл. 23).

Положение точки излома и энергия активации АХЭ мембран синаптосом коры головного мозга крыс при гипотермии (М + m; п = 3)

. Влияние зимней спячки на температурную зависимость кинетических характеристик АХЭ мембран синаптосом коры головного мозга сусликов.

Как видно из табл. 24 при зимней спячке активность АХЭ синаптосом, измеренная при температуре 37С и оптимальной концентрации субстрата (0,5 мМ) возрастает на 36 %, в то же время как при спонтанном пробуждении животных активность фермента снижается даже относительно контроля.

Исследование концентрационной зависимости скорости гидролиза АТХ ферментом контрольных сусликов выявило наличие оптимума при концентрации фермента примерно 1 мМ при всех исследованных температурах инкубации (рис. 17, табл. 25). Следует отметить, что при гибернации и спонтанном пробуждении наблюдается сдвиг Sopt в сторону меньших концентраций субстрата. Увеличение концентрации субстрата выше Sop{ снижает скорость гидролиза АТХ при всех исследованных состояниях.

Структура и механизм фермента

Механизм действия AChe

AChE — это гидролаза, которая гидролизует эфиры холина. Она имеет очень высокую каталитическую активность-каждую молекулу АХЭ~D деградирует около 25000 молекул ацетилхолина (ACh) в секунду, приближаясь к пределу допускаемого диффузией из подложки . Активный сайт АХЭ~D состоит из 2-подузлов анионного сайта и эстеразный подузел. Структура и механизм действия AChE были выяснены из кристаллической структуры фермента.

Анионный субсайт содержит положительный четвертичный амин ацетилхолина, а также другие катионные субстраты и ингибиторы . Катионные субстраты связываются не отрицательно заряженной аминокислотой в анионном сайте, а взаимодействием 14 ароматических остатков, которые выстилают ущелье, ведущее к активному сайту. Все 14 аминокислот в ароматическом ущелье высоко консервативны у разных видов. Среди ароматических аминокислот триптофан 84 имеет решающее значение, и его замена на аланин приводит к снижению реакционной способности в 3000 раз. Ущелье проходит на полпути через фермент и имеет длину примерно 20 ангстрем . Активный центр расположен на расстоянии 4 ангстрем от дна молекулы.

Эстератическая субсайт, где ацетилхолин гидролизуется до ацетата и холина, содержит каталитическую триаду из трех аминокислот: серин 200, гистидин 440 и глутамат 327. Эти три аминокислоты подобны триаде в других сериновых протеазах, за исключением того, что глутамат является третий член, а не аспартат . Более того, триада имеет противоположную хиральность по сравнению с другими протеазами. Реакция гидролиза карбоксилового эфира приводит к образованию ацил-фермента и свободного холина . Затем ацил-фермент подвергается нуклеофильной атаке со стороны молекулы воды с помощью группы гистидина 440, высвобождая уксусную кислоту и регенерируя свободный фермент.

Побочные эффекты [ править ]

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы
мягкий — обычно проходит	потенциально серьезный
Диарея Головная боль Бессонница Тошнота Рвота	Боль в животе Отсутствие аппетита Пожелтевшая кожа Головокружение Медленное сердцебиение Внезапная или существенная потеря веса Слабое место

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

• Действия по парасимпатической нервной системы , (далее парасимпатической ветви из вегетативной нервной системы ) может вызвать брадикардию , гипотензию , гиперсекреции , бронхоспазма , гиперподвижность желудочно — кишечного тракта , а также снизить внутриглазное давление , увеличение нижнего пищеводного сфинктера (LES) тон
• Холинергический криз .
• Воздействие на нервно-мышечный переход может привести к длительному сокращению мышц .
• Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой связи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических агентов.

Назначение обратимых ингибиторов холиноэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры .

Механизм действия

Органофосфаты

Органофосфаты, такие как TEPP и зарин, ингибируют холинэстеразы , ферменты, которые гидролизуют нейромедиатор ацетилхолин .

Активный центр холинэстераз имеет два важных сайта, а именно анионный сайт и эстератический сайт. После связывания ацетилхолина с анионным сайтом холинэстеразы ацетильная группа ацетилхолина может связываться с эстератическим сайтом. Важными аминокислотными остатками в эстератическом сайте являются глутамат, гистидин и серин. Эти остатки опосредуют гидролиз ацетилхолина.

Гидролиз ацетилхолина, катализируемый холинэстеразой по эстератическому сайту.

В эстератическом сайте ацетилхолин расщепляется, что приводит к образованию свободной холиновой части и ацетилированной холинэстеразы. Это ацетилированное состояние требует гидролиза для регенерации.

Ингибиторы, подобные TEPP, модифицируют остаток серина в эстератическом сайте холинэстеразы.

Механизм фосфорилирования, с помощью которого ингибируются холинэстеразы. Органофосфат сначала связывается с остатком серина в эстератическом сайте холинэстеразы, а после превращения в молекулу фосфата он связывает остаток гистидина. Это приводит к захвату эстератического сайта и ингибированию расщепляющей активности холинэстеразы.

Это фосфорилирование ингибирует связывание ацетильной группы ацетилхолина с эстератическим сайтом холинэстеразы. Поскольку ацетильная группа не может связывать холинэстеразу, ацетилхолин не может расщепляться. Следовательно, ацетилхолин останется нетронутым и будет накапливаться в синапсах. Это приводит к постоянной активации рецепторов ацетилхолина , что приводит к острым симптомам отравления TEPP. Фосфорилирование холинэстеразы TEPP (или любым другим органофосфатом) необратимо. Это делает ингибирование холинэстеразы постоянным.

Холинэстераза необратимо фосфорилируется по следующей схеме реакции.

E+PX↽—⇀E-PX→k3EP+Икс{\ displaystyle {\ ce {E + PX <=> E-PX -> EP + X}}}

На этой схеме реакции E обозначает холинэстеразу, PX — молекулу TEPP, E – PX — обратимую фосфорилированную холинэстеразу, k ₃ — скорость реакции второй стадии, EP — фосфорилированную холинэстеразу и X — уходящую группу TEPP.

Необратимое фосфорилирование холинэстеразы происходит в два этапа. На первом этапе холинэстераза обратимо фосфорилируется. Эта реакция очень быстрая. Затем происходит второй шаг. Холинэстераза образует очень стабильный комплекс с TEPP, в котором TEPP ковалентно связан с холинэстеразой. Это медленная реакция. Но после этого шага холинэстераза необратимо подавляется.

Зависящее от времени необратимое ингибирование холинэстеразы можно описать следующим уравнением.

пер⁡EEзнак равноk3т1+Kяя{\ displaystyle \ ln {\ frac {E} {E_ {0}}} = {\ frac {k_ {3} t} {1 + {\ frac {K_ {I}} {I}}}}}

В этой формуле E — оставшаяся активность фермента, E — начальная активность фермента, t — временной интервал после смешивания холинэстеразы и TEPP, K _I — константа диссоциации комплекса холинэстераза-TEPP (E – PX) и I — концентрация ТЭПП.

Механизм реакции и приведенная выше формула также совместимы с другими органофосфатами. Процесс происходит точно так же.

Кроме того, некоторые органофосфаты могут вызывать OPIDN, отложенную полинейропатию, индуцированную органофосфатами. Это заболевание, которое характеризуется дегенерацией аксонов в периферической и центральной нервной системе. Это заболевание проявится через несколько недель после заражения фосфорорганическими соединениями. Считается, что на эстеразу-мишень невропатии (NTE) влияет органофосфат, который вызывает заболевание. Однако не найдено никаких ссылок, указывающих на то, что TEPP является одним из органофосфатов, которые могут вызывать OPIDN.

Риски и побочные эффекты

Прием ФХ может вызвать расстройство желудка, диарею и повышенное потоотделение. К побочным действиям, вызванным инъекциями, относятся раздражение, покраснение, жжение, боль и зуд в области укола.

Инъекции ФХ могут сделать доброкачественные опухоли жировой ткани фиброзными. В этом случае для их удаления потребуется хирургическое вмешательство.

БАДы с ФХ не следует принимать вместе с ингибиторами ацетилхолинэстеразы без консультации и наблюдения лечащего врача. Совместный прием препаратов может вызвать мышечную слабость, проблемы с дыханием, замедление сердечного ритма и судороги.

Без консультации со специалистом ФХ также не рекомендован, если Вы принимаете лекарства для борьбы с болезнью Альцгеймера.

Заключение

• Фосфатидилхолин представляет собой фосфолипид, который присутствует в таких продуктах питания, как яйца и цельнозерновые. Он производит важный нейромедиатор, отвечающих за работу памяти.
• ФХ способен улучшить память, уменьшить количество жировых отложений, снять симптомы язвенного колита и поддержать здоровых обмен веществ.
• Это вещество доступно в форме пищевых добавок, подкожных инъекций (которые должны быть сделаны только специалистом) и средств для наружного применения. Оно может взаимодействовать с некоторыми лекарственными препаратами, поэтому перед применением мы рекомендуем проконсультироваться с лечащим врачом.

Позаботьтесь о себе и близких,
покупайте только полезные продукты!

Примеры синергистов

В данной статье понятие синергизма рассматривается в контексте применения пестицидов, однако это определение является общебиологическим. Огромное количество нормальных и патологических реакций в организме животных и человека протекают совместно с другими реакциями, что наблюдается даже в процессе питания. Например, млекопитающие лучше всего усваивают магний, содержащийся в молоке, так как там он находится в определенных пропорциях с фосфором и кальцием (пример условного синергизма). Кроме того, тот же магний хорошо проникает в клетки в комплексе с витамином В6, что являет собой пример истинного синергизма.

Что же касается использования пестицидов, в практике дезинсекционных служб широко применяется инсектоакарицид Простор, содержащий два действующих вещества: малатион и бифентрин. Благодаря синергетическому эффекту, данный препарат отличается от других представленных на рынке препаратов более высокой эффективностью и пониженными концентрациями действующих веществ. (прим. ред)

Потенциальные полезные свойства ацетилхолина

Повышение уровня ацетилхолина было связано с несколькими потенциальными полезными эффектами в отношение здоровья.

Может помочь памяти и функции мозга

Исследования на животных и людях показывают, что более высокое потребление холина − предшественника ацетилхолина − может улучшить память у людей с проблемами с памятью.

В исследованиях на мышах пероральное введение холина в течение их жизни значительно улучшило память и уменьшило образование бета-амилоидных бляшек − соединения, связанного с развитием болезни Альцгеймера (, ).

Исследование, проведенное среди 2195 участников в возрасте 70–74 лет, показало, что у людей с более высоким уровнем холина в крови показатели памяти и обучения значительно выше, чем у людей с низким уровнем ().

Кроме того, добавки, которые ингибируют расщепление ацетилхолина, такие как бакопа монье, гинкго билоба и гуперзин A, были связаны с улучшением памяти и функции мозга (, , ).

Тем не менее исследование воздействия этих добавок на умственную деятельность является довольно новым. Прежде чем рекомендовать их для этой цели необходимы дополнительные исследования.

Может поддерживать психическое здоровье

Некоторые исследования показывают, что добавки-предшественники ацетилхолина могут помочь в лечении некоторых психических состояний.

Наблюдательное исследование с участием более 5900 участников показало, что низкие уровни холина в крови были связаны с более высоким риском возникновения тревоги. Тем не менее оно не нашло связи между уровнем холина в крови и депрессией ().

Другое исследование с участием 50 человек, страдающих депрессией, показало, что у людей, которые ежедневно в течение 6 недель принимали 200 мг цитиколина вместе с циталопрамом (лекарство от депрессии), имели менее тяжелые симптомы депрессии, чем те, кто принимал только лекарства от депрессии ().

Есть также некоторые свидетельства того, что бакопа монье и гинкго билоба могут помочь уменьшить симптомы тревоги, но необходимы дополнительные исследования на людях (, ).

Кроме того, добавки холина иногда используются для лечения симптомов у людей с биполярным расстройством. Однако исследования в этой области ограничены, и, прежде чем можно будет рекомендовать их для этой цели необходимы дополнительные исследования (, , , ).

Может поддержать здоровую беременность

Приблизительно 90–95% беременных женщин потребляют меньше холина, чем рекомендуемые суточные дозы ().

Существуют некоторые свидетельства того, что прием холина во время беременности может способствовать здоровому росту плода и улучшению его развития.

Одно исследование показало, что прием либо 480 мг, либо 930 мг холина в день в течение третьего триместра беременности значительно улучшил умственную функцию и память ребенка в 4, 7, 10 и 13 месяцев ().

Другое исследование, проведенное с участием 69 беременных женщин, которые употребляли много алкоголя, показало, что ежедневный прием 2 граммов холина с середины беременности до рождения значительно снижает воздействие алкоголя на психическую функцию ребенка ().

Несколько других исследований отметили, что более высокий уровень потребления холина во время беременности связан с более низким риском возникновения проблем с нервной трубкой у детей (, ).

Тем не менее другие исследования не обнаружили никакой связи между приемом холина матерью и развитием мозга плода или проблемами с нервной трубкой, поэтому необходимы дополнительные исследования (, ).

Другая потенциальная польза

Прием добавок холина, которые могут повысить уровень ацетилхолина, может принести также другую пользу при различных заболеваниях.

Однако связь между приемом холина и этими заболеваниями не совсем ясна, поэтому необходимы дополнительные исследования:

• Болезнь печени. Дефицит холина может вызвать заболевание печени, а более высокое потребление холина может быть связано с более низким риском заболеваний печени и рака печени (, , ).
• Болезнь сердца. Есть некоторые свидетельства того, что холин может снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Однако связь неясна, и другие исследования показывают смешанные результаты ().

Побочные эффекты

Возможные побочные эффекты ингибиторов ацетилхолинэстеразы
мягкий — обычно проходит	потенциально серьезный
Понос Головная боль Бессонница Тошнота Рвота	Боль в животе Отсутствие аппетита Пожелтевшая кожа Головокружение Медленное сердцебиение Внезапная или существенная потеря веса Слабое место

Некоторые основные эффекты ингибиторов холинэстеразы:

• Действия по парасимпатической нервной системы , (далее парасимпатической ветви из вегетативной нервной системы ) может вызвать брадикардию , гипотензию , гиперсекреции , бронхоспазма , гиперподвижность желудочно — кишечного тракта , а также снизить внутриглазное давление , увеличение нижнего пищеводного сфинктера (LES) тон
• Холинергический криз .
• Воздействие на нервно-мышечный переход может привести к длительному сокращению мышц .
• Эффекты неостигмина на послеоперационную тошноту и рвоту противоречивы, и в клинической практике нет четкой взаимосвязи, однако есть убедительные доказательства, подтверждающие снижение риска при применении антихолинергических средств.

Назначение обратимых ингибиторов холиноэстеразы противопоказано тем, у кого есть задержка мочи из-за обструкции уретры .

Использует [ редактировать ]

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы:

• Встречаются естественным образом в виде ядов и ядов (например, онхидный )
• Используются как оружие ( нервно-паралитические вещества )
• Используются как инсектициды (например, малатион )
• В лечебных целях используются:
  • Для лечения миастении . При миастении они используются для усиления нервно-мышечной передачи.
  • Для лечения глаукомы
  • Для лечения синдрома постуральной тахикардии
  • Как противоядие от холинолитических отравлений
  • Чтобы обратить вспять действие недеполяризующих миорелаксантов
  • Для лечения нервно-психических симптомов таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера , особенно апатии.
  • Для увеличения шансов на осознанные сновидения (путем продления фазы быстрого сна )
  • Для лечения болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви и болезни Паркинсона . В этих нейродегенеративных состояниях AChEI в основном используются для лечения когнитивных (в основном, нарушений памяти и обучаемости) симптомов деменции . Эти симптомы ослабляются из-за роли ацетилхолина в познании ЦНС . Есть некоторые свидетельства того, что AChEI могут ослаблять психотические симптомы (особенно зрительные галлюцинации) при болезни Паркинсона.
  • Для лечения когнитивных нарушений у больных шизофренией . Есть некоторые данные, свидетельствующие об эффективности лечения положительных, отрицательных и аффективных симптомов.
  • В качестве лечения аутизма и для увеличения процента сна с быстрым движением глаз у аутичных детей, в соответствии с механизмом, с помощью которого они стимулируют осознанные сновидения.

Конкурентный антагонизм

Оба вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами, при этом выступая друг для друга соперниками. Чем больше молекул одного вещества свяжется с клетками организма, тем меньше рецепторов смогут занять молекулы другого.

Очень много лекарственных препаратов вступают именно в конкурентный прямой антагонизм. Например, «Димедрол» и «Гистамин» взаимодействуют с одними Н-гистаминовыми рецепторами, при этом они являются конкурентами друг для друга. Аналогично обстоит ситуация с парами веществ:

• сульфаниламиды («Бисептол», «Бактрим») и парааминобензойная кислота (сокращенно: ПАБК);
• фентоламин – адреналин и норадреналин;
• гиосциамин и атропин – ацетил-холин.

В перечисленных примерах одно из веществ является метаболитом. Однако конкурентный антагонизм возможен и в тех случаях, когда ни одно из соединений таковым не будет. Например:

• «Атропин» – «Пилокарпин»;
• «Тубокурарин» – «Дитилин».

В основе механизмов действия многих препаратов лежит и антагонистическое отношение с другими веществами. Так сульфаниламиды, конкурируя с ПАБК, оказывают на организм противомикробный эффект.

Блокировка рецепторов холина «Атропином», «Дитилином» и некоторыми другими лекарствами объясняется тем, что они конкурируют с ацетилхолином в синапсах.

Множество лекарств классифицируется именно на основе их принадлежности к антагонистам.

Заключение

Расстройства мочеиспускания – это широко распространенные осложнения неврологических заболеваний, которые существенно ухудшают качество жизни больных. Характер и формы этих нарушений отражают локализацию поражений в ЦНС и диктуют необходимость включения урологического обследования в перечень диагностических методов исследования неврологических больных. Реабилитация пациентов с урологическими расстройствами должна быть комплексной и представляет собой сложную задачу как для врача, так и для пациента.

На сегодняшний день лекарственная терапия является наиболее эффективным методом лечения острой и хронической задержки мочи нейрогенного генеза – серьезной медико-социальной проблемы, требующей междисциплинарного подхода и сотрудничества неврологов, урологов, клинических фармакологов и микробиологов. При помощи лекарственной терапии можно влиять на поврежденные или сохраненные холинергические, адренергические и другие нейромедиаторные системы, что в ряде случаев может приводить к восполнению неврологического дефицита и восстановлению утраченных на различный срок функций мочевого пузыря и уретры.