Молекулярная биология регуляции артериального давления и фармакологические мишени управления гемодинамикой

Введение в регуляцию гемодинамики

Регуляция кровяного давления в норме

В соответствии с законами гидравлики АД прямо
пропорционально произведению кровотока (сер­ дечный выброс, СВ) и сопротивления
при прохождении крови через прекапиллярные артериолы (периферическое сосудистое
сопротивление, или общее периферическое сопротивление — ОПС):

АД = СВхОПС.

Физиологически как у здорового, так и больного человека АД
поддерживается путем регуляции CB и ОПС в трех анатомических областях:

• артериолах,
• посткапиллярных венулах (емкостные сосуды)
• сердце.

Рис. 1. Анатомические области, участвующие в регуляции
кровяного давления

Четвертая анатомическая контрольная область — почки — вносит
весомый вклад в поддержание АД, регулируя объем внутрисосудистой жидкости.
Барорефлексы, реализуемые через симпатические нервы, совместно с гуморальными
механизмами, включая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, координируют
функции этих четырех контролирующих зон в под­ держании нормального АД. АД у
больного с гипертензией регулируется теми же механизмами, что и у здорового
человека с нормальными значениями АД. Регуляция АД при гипертензии отличается
от нормы тем, что барорецепторы и почечный контроль давления, сопряженный с
объемом крови, имеют “установочную точку” регуляции на более высоком уровне АД.
Все антигипертензивные средства воздействуют на эти нормальные механизмы.

А. Постуральный барорефлекс (рис. 2). Барорефлексы
участвуют в быстрой сиюминутной регуляции АД, например при переходе из горизонтального
в вертикальное положение. Центральные симпатические нейроны, берущие начало в
вазомоторной зоне продолговатого мозга, тонически активны. Каротидные
барорецепторы стимулируются при растяжении стенки сосудов, вызванном давлением
изнутри (АД). Активация барорецепторов тормозит центральные симпатические
импульсы. Напротив, уменьшение растяжения ведет к снижению барорецепторной
активности.

Рис. 2. Рефлекторная дуга барорефлекса

Таким образом, при переходе в вертикальное положение
давление на барорецепторы снижается вследствие депонирования крови в венах ниже
уровня сердца и симпатическая активность растормаживается. Рефлекторно
возрастают периферическое сосудистое сопротивление (сокращение артериол) и
сердечный выброс (прямая стимуляция сердца и сокращение емкостных сосудов, что
ведет к увеличению венозного возврата к сердцу), и в результате восстанавливается
нормальное АД. Такой же барорефлекс срабатывает в ответ на любое снижение АД, в
том числе на первичное понижение периферического сосудистого сопротивления (например,
вызванного сосудорасширяющим веществом) или уменьшение внутрисосудистого объема
(например, из-за кровопотери или потери солей и воды через почки).

Б. Реакция почек на снижение АД. Почки участвуют в
долгосрочной регуляции АД. Снижение почечной перфузии вызывает внутрипочечное
перераспределение кровотока и повышает реабсорбцию соли и воды. Кроме того,
снижение давления в почечных артериолах, также как и симпатическая активность
(через b-адренорецепторы), стимулирует выработку ренина, который
усиливает продукцию ангиотензина II. Ангиотензин II
вызывает прямое сокращение резистивных сосудов и стимулирует синтез
альдостерона в коре надпочечников, что ведет к повышению реабсорбции натрия в
почках и повышению внутрисосудистого объема крови.

Эндотелий-зависимые факторы

Эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса и роста сосудов. Эндотелий сосудов обладает способностью синтезировать и выделять факторы, вызывающие расслабление или сокращение гладких мышц сосудов в ответ на разного рода стимулы (табл). Общая масса эндотелиоцитов, монослойно выстилающих кровеносные сосуды изнутри (интима), у человека приближается к 500 г. Общая масса, высокая секреторная способность эндотелиальных клеток позволяют рассматривать эту «ткань» как своеобразный эндокринный орган (железу). Распределенный по сосудистой системе эндотелий, очевидно, предназначен для паракринной регуляции гладкомышечных образований сосудов. Период полужизни выделяемого эндотелиоцитами инкрета очень мал. Для NO он составляет — 6—25 с (вследствие быстрого перехода его в нитраты и нитриты), но он способен сокращать и расслаблять гладкие мышцы сосудов, не оказывая влияния на эффекторные образования других органов (кишечник, бронхи, матка).

Таблица Некоторые биологические регуляторы, секретируемые эндотелием

Рецептор — ускользающая загадка

В конце 19-го столетия, когда ученые начали экспериментировать с эффектами адреналина на организм, они обнаружили, что это вещество заставляет сердце биться чаще, кровяное давление — возрастать, а зрачки — расширяться. Чтобы проверить предположение о действии адреналина посредством нервных волокон, ученые искусственно парализовали нервную систему лабораторных животных. Однако эффект адреналина сохранялся. Ученые пришли к выводу: у клеток должны быть какие-то рецепторы, которые позволяют им чувствовать химические вещества — гормоны, яды или лекарства — в своем окружении. Но когда исследователи попытались обнаружить эти рецепторы, они натолкнулись на преграду. Захотелось понять, как рецепторы выглядят и как они передают сигнал внутрь клетки. Адреналин ведь применялся снаружи клетки, но это приводило к изменению в метаболизме внутри нее. Каждая клетка имеет оболочку — мембрану из молекул липидов, которая отделяет клетку от внешней среды. Как же проникает сигнал сквозь оболочку? Как может содержимое клетки знать о происходящем снаружи? Рецепторы не удавалось обнаружить в течение десятилетий, но, несмотря на это, ученые умудрились создать препараты, которые оказывали свое воздействие специфически через тот или иной тип рецепторов.

В 1940-х годах американский ученый Раймонд Олквист изучал, как различные органы реагируют на вещества, схожие с адреналином. Результаты работы натолкнули его на мысль о том, что должно быть два типа рецепторов адреналина: первый главным образом заставляет сокращаться клетки гладких мышц в стенках кровеносных сосудов, а второй — стимулирует сердце. Он дал этим рецепторам названия альфа и бета. Вскоре после этого ученые разработали первые бета-блокаторы, которые сейчас являются одними из наиболее часто употребляемых сердечных препаратов. Эти вещества, несомненно, оказывали действие на клетки, но как — оставалось тайной. Теперь мы знаем, почему рецепторы было так трудно обнаружить: они довольно немногочисленны и в основном находятся в клеточной мембране. Спустя пару десятилетий даже Олквист стал остывать к своей теории о двух типах рецепторов. Он писал: «Для меня они являются абстрактной концепцией, позволившей объяснить отклик тканей, который наблюдался у них при действии препаратов различного строения». Именно в этот момент, в конце 1960-х, в истории этих рецепторов появился Роберт Лефковиц, один из Нобелевских лауреатов этого года.

Альфа-адреномиметики

Препараты из этой группы обладают специфическим избирательным действием и косвенным влиянием на рецепторы внутренних органов. Альфа-адреномиметики обладают сильным противошоковым действием в результате повышения тонуса сосудов, спазма мелких капилляров и артерий, поэтому используются при лечении гипотонии, коллапсов различной этиологии.

Адренергические препараты имеют химическую структуру, аналогичную гормонам стресса, и могут имитировать адреналин и норадреналин. Действие альфа-адреномиметиков укладывается в определенную триаду:

• спазм кровеносных сосудов;
• остановка кровотечения;
• открытие дыхательных путей к легким.

Таким образом, механизм действия лекарств основан на контакте с постсинаптическими рецепторами нервной системы, преодолении гематоэнцефалического барьера и снижении синтеза медиаторов, попадающих в синаптическую щель.

Показания к назначению

Адреномиметики, контактирующие с любым классом альфа-рецепторов, рекомендуются при лечении следующих патологических состояний:

• острая сосудистая недостаточность любого генеза со склонностью к коллапсу;
• внезапная остановка сердца;
• Приступ бронхиальной астмы;
• гипертонический криз;
• глаукома;
• аллергический ринит;
• гипогликемическая кома.

Список препаратов

Все альфа-адреномиметики схожи по своему действию (сужение сосудов, бронходилатация, повышение артериального давления, снижение бронхиальной секреции, выделения из носа), но различаются по силе и продолжительности достигаемого эффекта. Они составляют большую группу препаратов, в которую входят препараты разнонаправленного действия, действующие в разных точках введения.

Гипотензивные средства

Подгруппа альфа-адреномиметиков влияет на центральные механизмы регуляции артериального давления, корректирует тонус мелких и средних артерий, снижает частоту сердечных сокращений, снижает нагрузку на сердечную мышцу.

Самый популярный препарат — Метилдопа (209 руб.).

Кроме того, активно используются:

Противоотечные средства

Группа альфа-адреномиметиков обладает сосудорасширяющим действием, устраняя отечность тканей слизистой оболочки носа, глаз и ЛОР-органов, способствует очищению носовых ходов, снимает покраснение конъюнктивы, снижает гиперпродукцию слизи в верхних дыхательных путях и снимает воспаление. барабанная перепонка из воспалительного экссудата.

Самый популярный препарат — Нафтизин (9 руб.).

Другие групповые средства:

Противоглаукомные адреномиметики

Адренергические препараты снижают внутриглазное давление, воздействуя на сосудистые рецепторы и лучевую мышцу глаза. Самый известный — Адреналин (45 руб.).

Кроме того, в премедикации используются адреномиметические препараты, например Мезатон (RR 93), обладающий противоаллергическим, противошоковым и антитоксическим действием. Рекомендуется перед операцией, для снятия интоксикации, острой аллергии, коллапса, декомпенсированного шока, длительного повышения артериального давления.

Противопоказания

Альфа-адренаритика имеет общие и специфические противопоказания для назначения:

• Индивидуальная гиперчувствительность к ингредиентам;
• Дисфункция печени и почек;
• AMI;
• AMI;
• Гипотензия с тенденцией к разрушению (исключением является месатон и его аналоги);
• до 18 лет;
• беременность;
• кормление грудью;
• атеросклероз;
• депрессия;
• Нарушения сердца и проводимости;
• диабет;
• эпилепсия;
• исчезающая слизистая оболочка носа;
• Острый, аллергическая носовая слизистая оболочка;
• синусит;
• воспаление среднего уха;
• Эстахианит;
• тереотоксикоз;
• Аденома простаты.

Побочные эффекты

Некоторые из самых серьезных побочных реакций неправильно вводили альфа-адреномимисты, включают в себя:

• Гиперчувствительность к ингредиентам препарата;
• Симптомы препарата;
• тошнота;
• Мигрень;
• высокое кровяное давление;
• Пальпитации;
• бессонница;
• головокружение, обморок;
• Местное раздражение слизистых оболочек, заторов, горения.

Использование альфа-адренаренов одновременно с ингибиторами MAO и трициклическими антидепрессантами может увеличивать артериальное давление.

Визуализация эффектов адреналина

После успешного выделения гена, Брайан Кобилка перебрался на Медицинский факультет Стэнфордского университета в Калифорнии. Там он намеревался определить структуру рецептора, что, по мнению большинства в научном сообществе на тот момент, было совершенно недостижимой целью. И это стало для Кобилки занятием надолго.

Визуализация структуры белка — процесс, включающий в себя много сложных этапов. Белки слишком малы, чтобы их можно было разглядеть в обычный микроскоп, поэтому ученые используют метод, называемый рентгеновской кристаллографией. Они начинают с выращивания кристаллов, в которых молекулы белка плотно упакованы в виде симметричной решетки подобно тому, как молекулы воды упакованы в кристалле льда или атомы углерода в алмазе. Затем исследователи подвергают кристаллы действию рентгеновского излучения. Когда лучи ударяют по молекулам белка, они рассеиваются, и по характеру получающейся картины рассеяния ученые могут рассчитать, как выглядят белки на атомарном уровне. Первое изображение кристаллической структуры белка было получено в 1950-х годах, и с тех пор ученым удалось получить структуры тысяч белков. Однако большая часть из них относится к водорастворимым белкам, для которых вырастить кристалл относительно легко. Гораздо меньшему числу исследователей удалось получить изображение белков, расположенных в липидных мембранах клеток . Более того, рецепторы из семейства GPCR по своей природе очень подвижные (они передают сигнал посредством внутренних перестроек), но внутри кристалла они должны стать почти полностью статичными. Таким образом, уже сама по себе их кристаллизация является непростой задачей.

О структурных исследованиях белковых молекул мы писали в статье «Ловля бабочек, или чем структурная геномика поможет биологии» . О роли липидных молекул в формировании мембраны и в самой жизни читайте в статье «Липидный фундамент жизни» . — Ред.

Кобилке потребовалось более двух десятилетий, чтобы найти решение этих задач. Но, благодаря решительности, творческому подходу и молекулярно-биологическим приемам, Кобилка и его группа достигла, наконец, заветной цели в 2011 году: они получили изображение рецептора в тот самый момент, когда он передает сигнал от гормона снаружи клетки G-белку внутри нее (рис. 3) . Эта структура, опубликованная в журнале Nature, открыла новые подробности о рецепторах GPCR. Например, стало понятно, как выглядит активированный рецептор, когда он открывает полость для связывания G-белка (рис. 4). Такая информация окажется очень полезной в будущем для разработки новых фармацевтических препаратов.

О первом успехе лаборатории Кобилки в структурной биологии GPCR-рецепторов «биомолекула» писала в статье «Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора» . Первая работа, в которой удалось «увидеть» активированный рецептор, описана в заметке «Рецепторы в активной форме» . — Ред.

Рисунок 4. β-Адренергический рецептор при активации изменяет форму. Когда гормон (показан оранжевым) присоединяется снаружи рецептора, его (рецептора) внутренняя часть раскрывается подобно букету цветов. На картинке внизу рецептор повернут так, что видна его внутриклеточная сторона. Водорастворимая часть рецептора показана голубым; гидрофобные фрагменты, выступающие на поверхность лишь при активации, показаны темно-синим. Когда гормон связывается (справа), открывается гидрофобная полость, с которой и связывается α-субъединица G-белка.

В жизни необходима гибкость

Картирование генома человека выявило около тысячи генов, которые кодируют белки семейства GPCR. Около половины этих рецепторов реагируют на запахи и являются частью обонятельной системы. Одна треть — это рецепторы гормонов и сигнальных веществ, таких как дофамин, серотонин, простагландин, глюкагон и гистамин. Некоторые рецепторы улавливают свет, попавший нам в глаз, в то время как другие расположены на языке и дают нам ощущение вкуса. Более сотни рецепторов все еще представляют загадку для исследователей, поскольку их предназначение пока не определено. Ученые открыли, что некоторые рецепторы многофункциональны: один и тот же рецептор может распознавать несколько различных гормонов. Более того, внутри клетки они взаимодействуют не только с G-белками, но и, например, с белками, называемыми аррестинами. Кроме адренорецепторов к сегодняшнему дню получены структуры уже целой плеяды GPCR-белков: это дофаминовый, хемокиновый, аденозиновый, мускариновый, опиоидный рецепторы . И их число продолжает увеличиваться.

«Биомолекула» писала об этом роге изобилия в статье «Структуры рецепторов GPCR „в копилку“» , намекая, что число структур начало расти очень быстро, а обещанного прорыва в фармакологии все нет и нет. Ну вот теперь содержимое «копилки» принесло первооткрывателям хотя бы Нобелевскую премию. — Ред.

Осознание того, что эти рецепторы не всегда сопряжены с G-белком, привело ученых к переименованию их в семиспиральные трансмембранные рецепторы (7-ТМ), в честь семи α-спиральных сегментов, которые «змейкой» пересекают мембрану клетки. Большое число рецепторов и их гибкость позволили добиться той тонкой клеточной регуляции, которая необходима для жизни.

…Давайте вернемся на пустынную улицу. Когда кровь насытилась адреналином, различные ткани отреагировали по-разному. Приток крови к пищеварительной системе уменьшился, в то время как к мышцам — увеличился. Различные эффекты адреналина зависят от, как минимум, девяти различных рецепторов этого гормона в нашем организме. Какие-то включают клеточную активность, другие оказывают успокаивающий эффект. Поэтому когда в следующий раз вы испугаетесь, будете наслаждаться вкусом пищи или просто глазеть на звезды в небе, подумайте о своих рецепторах, сопряженных с G-белком. Без них ваши клетки страдали бы от противоречивых намерений, и хаос воцарился бы в вашем организме.

Эффекты

Α ₂ -адренергический рецептор обычно располагается на предсостоящих окончаниях сосудов, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. Он также расположен на гладкомышечных клетках сосудов некоторых кровеносных сосудов, например, в артериолах кожи или в венах, где он находится рядом с более многочисленным α ₁ -адренергическим рецептором. Α ₂ -адренергический рецептор связывает как норэпинефрин, высвобождаемый симпатическими постганглионарными волокнами, так и адреналин (адреналин), высвобождаемый мозговым веществом надпочечников , связывая норэпинефрин с немного более высоким сродством. Он выполняет несколько общих функций с α ₁ -адренергическим рецептором , но также обладает собственными специфическими эффектами. Агонисты (активаторы) α ₂ -адренергических рецепторов часто используются в ветеринарной анестезии, где они влияют на седативный эффект , расслабление мышц и обезболивание посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС).

Общий

Общие эффекты включают:

Подавление высвобождения норадреналина ( норадреналина ) по отрицательной обратной связи.
Преходящая гипертензия (повышение артериального давления), за которой следует стойкая гипотензия (снижение артериального давления).

Сужение сосудов некоторых артерий

Сужение сосудов к сердцу ( коронарная артерия ); однако степень этого эффекта может быть ограничена и может быть сведена на нет сосудорасширяющим эффектом рецепторов β 2

Сужение гладкой мускулатуры сосудов
Веноконстрикция вен

Снижение моторики гладкой мускулатуры в желудочно — кишечном тракте

Подавление липолиза
Облегчение когнитивных функций, связанных с префронтальной корой ( префронтальная кора ; рабочая память, внимание, исполнительные функции и т. Д.)

Седация
Анальгезия

Физическое лицо

Индивидуальные действия рецептора α ₂ включают:

• Опосредует синаптическую передачу в пре- и постсинаптических нервных окончаниях
  • Уменьшает высвобождение ацетилхолина
  • Уменьшает высвобождение норадреналина

    Подавляет систему норадреналина в головном мозге

• Подавление липолиза в жировой ткани
• Подавление высвобождения инсулина в поджелудочной железе
• Индукция высвобождения глюкагона из поджелудочной железы
• Скопление тромбоцитов
• Сужение сфинктеров в желудочно — кишечном тракте
• Снижение секреции слюнной железы
• Расслабление желудочно-кишечного тракта (пресинаптический эффект)
• Снижение продукции водянистой влаги цилиарным телом

Адренергические средства.

Адренергические средства – это лекарственные вещества, оказывающие влияние на адренергические синапсы, находящиеся в области окончания симпатических нервов. Так как адренорецепторы подразделяются на несколько типов (α– и β-) и α-адренорецепторы бывают постсинаптическими α1, пресинаптическими и постсинаптическими α2, а среди β-адренорецепторов выделяются аналогичные β1– и β2-адренорецепторы, то все средства, влияющие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, делят на три основные группы:

1) возбуждающие адренорецепторы – адреномиметики;

2) блокирующие адренорецепторы – адреноблокаторы (адренолитики);

3) влияющие на метаболизм, депонирование и выделение медиатора (симпатолитики).

К адреномиметикам относятся средства, возбуждающие адренорецепторы. По действию на определенный тип адренорецепторов адреномиметики подразделяются на три группы:

1) стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы (α-адреномиметики);

2) стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы (β-адреномиметики);

3) стимулирующие α– и β-адренорецепторы (α-, β-адреномиметики).

α-адреномиметики.

К этой группе относится норадреналин – основной медиатор адренергических синапсов, выделяемый мозговым слоем надпочечников и оказывающий преимущественно стимулирующее действие на α-адренорецепторы, в небольшой степени – на β1– и меньше – на β2-адренорецепторы.

Норадреналина гидротартат (Nоrаdrеnаiini hуdrоtаrtаs).

Стимулирует α-адренорецепторы, оказывает сильное вазопрессорное действие, стимулирует сокращение сердца, оказывает слабое бронхолитическое влияние.

Применение: острое снижение АД при травмах, хирургические вмешательства, отравления, кардиогенный шок. Вводят в/в (капельно) 2–4 мг препарата (1–2 мл 0,2 %-ного раствора) в 500 мл 5 %-ного раствора глюкозы.

Побочные действия: головная боль, озноб, сердцебиение, при попадании под кожу возможны некрозы.

Противопоказания: фторотановый наркоз

Требуется осторожность при выраженном атеросклерозе, недостаточности кровообращения, полной атриовентикулярной блокаде

Форма выпуска: по 1 мл 0,2 %-ного раствора № 10. Список Б.

Мезатон (Меsаtоnum).

Действует преимущественно на α-адренорецепторы, он более стоек, чем норадреналин, и эффективен при назначении внутрь, в/в, в/м, п/к и местно. Применяется так же, как и норадреналин.

Побочное действие и противопоказания: такие же.

Форма выпуска: порошок и ампулы по 1 мл 1 %-ного раствора. Список Б.

Фетанол (Рhеtаnоlum).

Повышает артериальное давление по сравнению с мезатоном на более продолжительный срок.

Применение, побочные действия и противопоказания: такие же, как у мезатона.

Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,005 г, в ампулах по 1 мл 1 %-ного раствора.

Нафтизин (Nарhthуzinum).

Синоним: Sаnоrinе.

Применение: острые риниты, гаймориты, аллергические конъюнктивы. Сосудосуживающий эффект более продолжительный, чем у норадреналина и мезатона, причем эмульсия санорина действует продолжительнее, чем водный раствор нафтизина.

Форма выпуска: флаконы по 10 мл 0,05—0,1 %-ного раствора.

Галазолин (Наlаzоlinum).

Близок к нафтизину по действию и применению.

Физиология

Общее значение вегетативной регуляции

Вегетативная нервная система приспосабливает работу внутренних органов к изменениям окружающей среды. ВНС обеспечивает гомеостаз (постоянство внутренней среды организма). ВНС также участвует во многих поведенческих актах, осуществляемых под управлением головного мозга, влияя не только на физическую, но и на психическую деятельность человека.

Роль симпатического и парасимпатического отделов

Симпатическая нервная система активируется при стрессовых реакциях. Для неё характерно генерализованное влияние, при этом симпатические волокна иннервируют подавляющее большинство органов.

Известно, что парасимпатическая стимуляция одних органов оказывает тормозное действие, а других — возбуждающее действие. В большинстве случаев действие парасимпатической и симпатической систем противоположно.

Также в разделе