Лекарственные препараты для эко

Фармакологические

Эффективность и сила

По определению, антагонисты эффективности не проявляют. После связывания с рецептором антагонист подавляет эффекты агонистов, обратных агонистов, и других антагонистов. При фармакологическом анализе эффектов антагонистов используется кривая доза-эффект, иллюстрирующую способность различных концентраций (или доз) антагонистов подавлять эффект агониста. Эффективность антагониста обычно определяется по величине его ИС _50. То есть, чем меньше величина ИС _50, тем меньше концентрация антагониста нужна для достижения желаемого эффекта; поэтому в фармакологии поиск новых лекарственных средств часто ведется в направлении веществ с низкими ИС _50: это позволяет предотвращать в развит побочных эффектов при их применении.

Сродство

Аффинность антагониста к его сайту связывания _(K i), то есть его способность связываться с рецептором, определяет время и силу подавления антагонистом действия агониста. Аффинность антагониста в опыте может быть определена за помощью регрессии Шилда (изодинамичнои кривой), или, для конкурентных антагонистов, в опыте с применением радиоактивно меченого вещества с использованием уравнения Ченга-Прусова. Изодинамична кривая может использоваться для определения природы действия антагониста, и его аффинности независимо от аффинности, концентрации и эффективности использованного агониста; но для этого нужно достижения равновесного эффекта, что не всегда возможно.

Опиоидная зависимость

Было предложено несколько механизмов для объяснения опиоидной зависимости.

Гипотеза цАМФ

Опиоидные рецепторы действуют путем снижения активности аденилатциклазы, что приводит к снижению уровня внутриклеточного цАМФ. Это было обнаружено Sharma с соавт.,когда они продемонстрировали снижение уровня внутриклеточной цАМФ после добавления морфина к культуре клеток нейробластомы. Тем не менее при продолжающемся воздействии уровень цАМФ возвращается в норму, а при добавлении антагониста опиоидных рецепторов концентрация цАМФ превышает контрольные значения. Это показало, что устойчивость и зависимость возникли на клеточном уровне. Предположительно, процессы адаптации в сигнальном пути цАМФ способствуют появлению устойчивости к опиоидам и зависимости от них. Это было названо гипотезой цАМФ опиоидной зависимости. Хроническое воздействие опиоидов вызвало индукцию аденилатциклазы и протеинкиназы А, но после отмены опиоидов произошло резкое снижение концентрации этих ферментов. Кроме того, было обнаружено, что все три типа опиоидных рецепторов подверглись развитию устойчивости. Также было выяснено, что механизм развития устойчивости к агонистам каппа-рецепторов состоит в разобщении рецептора и G-белка, опосредованном киназой бета-адренергических рецепторов.

Изменения в проводимости ионов

Активация опиоидных рецепторов может изменять проницаемость мембран для ионов калия. Активация протеинкиназы С может ослаблять активность опиоидных рецепторов и влиять на ионную проводимость.

Изменения в эндогенных лигандах

Хроническое употребление морфина вызывает ответное ингибирование синтеза эндогенных опиоидов, которое в дальнейшем ведет к опиоидной зависимости и синдрому отмены. Было показано, что опиоидные агонисты уменьшают экспрессию мРНК проэнкефалинов. С другой стороны, опиоидные антагонисты усиливают их экспрессию или увеличивают синтез энкефалиновых пептидов в некоторых клетках. Это указывает на то, что опиоидные рецепторы имеют прямое и косвенное влияние на гены, регулирующие синтез эндогенных опиоидов.

Пластичность нейронных цепей

Подобное происходит посредством антиопиоидных нейронов, к примеру, использующих в качестве нейромедиаторов ноцицептин/орфанин FQ, глутамат, холецистокинин или нейропептид FF. Исследование показало потерю устойчивости к морфину у мышей с нокаутом гена ноцицептина-орфанина (NOP). Спровоцированный налоксоном синдром отмены морфина был заметно ослаблен у мышей с нокаутом гена NOP.

Роль переносчика глутамата

Было обнаружено, что в полосатом теле  и прилежащем ядре морфинозависимых крыс была повышена экспрессия глиального переносчика глутамата и мРНК гамма интерферон-индуцированной лизосомальной тиольной редуктазы, а у крыс с отменой морфина, наоборот, показатели были понижены. Активатор переносчика глутамата ингибировал развитие физической и психической зависимости от морфина.

Системы других нейромедиаторов

В развитие неонатальной устойчивости к морфину вовлечен рецептор эндотелина А. In vitro отмена опиоидов спровоцировала опиоид-чувствительный катионный ток, опосредованный ГАМК переносчиком-1 (GAT-1). GAT-1 может стать целью для терапии, ослабляющей проявления синдрома отмены. Также было обнаружено, что субстанция P (SP) способна изменять экспрессию устойчивости к опиатам и синдрома отмены у грызунов.

Типы антагонистов

Конкурентные

Конкурентный антагонист — вещество, способное связываться с рецептором на том же сайте связывания, что и агонист или эндогенный лиганд, при этом не активируя рецептор, но блокируя связывание агониста. В случае действия конкурентного антагониста уровень активации рецепторов определяется соотношением аффинности антагониста и агониста, умноженных на их концентрации: наличие в среде антагониста с высокой аффинностью требует более высокой, чем в антагониста, концентрации агониста с более низкой аффинностью для достижения аналогичного эффекта. Конкурентный тип действия антагониста оказывается при смещение кривой доза-эффект вправо (то есть увеличении значения ЕС ₅₀₎ агониста без изменения его максимального возможного эффекта.

Примером конкурентного антагониста является бикукулин относительно ГАМК _A рецептора.

Конкурентные антагонисты часто (хотя и не всегда) по структуре молекулы очень близки к агонистов.

Неконкурентные

Неконкурентные антагонисты связывается не с тем сайтом на рецепторе, с которым связывается агонист. В отличие от конкурентных антагонистов, неконкурентные меняют и ЕС ₅₀ агониста, и его максимальный возможный эффект; то есть, действие неконкурентного антагониста НЕ буже быть нивелирована при любой концентрации агониста, поскольку агонист невытесняющем антагонист с рецептора. При этом сдвиг кривой доза-эффект справа при воздействии неконкурентного антагониста наблюдается только при наличии резерва неактивированных рецепторов, а угнетение максимального эффекта агониста начинается при исчерпании этого резерва.

Примером неконкурентного антагонизма является действие циклотиазиду на метаботропных глутаматных рецепторов типа 1 (mGluR1).

Бесконкурентная

Бесконкурентная антагонисты отличаются от неконкурентных нуждающимся активации рецептора агонистом для того, чтобы с ним связаться. Признаком бесконкурентного механизма действия антагониста является то, что и сама концентрация антагониста блокирует действие более высоких концентраций агониста лучше, чем низших.

Примером бесконкурентного антагонизма является действие метамину на NMDA-рецептор, или пикротоксина на ГАМК _A рецептор.

Частичные агонисты

Частичный агонист — вещество, которое способно активировать рецепетор, но с меньшим максимально возможным эффектом, чем природный агонист рецептора. Хотя они и являются агонистами, их фармакологический профиль, фактически, соответствует такому конкурентных антагонистов в присутствии полного агониста. В фармакологии они используются для активации некоторого нужного процесса, но с предупреждением слишком активно его течения. Применение частичных агонистов в клинической практике способно предотвращать развитие адаптивных регуляторных механизмов («привыкание») при его хроническом использовании.

Примером частичного агонизму является действие клинического анальгетика бупренорфина на μ-опиоидных рецепторов, при которой практически не развивается привыкание и, как следствие, наркотическая зависимость.

Обратные агонисты

Обратная агонист может демонстрировать эффект, аналогичный таковому в антагониста, но при этом активирует другие биохимические механизмы для его достижения. Рецепторы, которые с некоторой вероятностью способны находиться в активированном состоянии, обеспечивая некоторый уровень «фоновой» активности, обычно имеют вещества — обратные агонисты, которые не только блокируют эффекты агониста, но и подавляют фоновую активность рецептора, вызывая «обратный» эффект. Значительное количество веществ, которые предварительно относили к фармакологического класса антагонистов, впоследствии были переклассифицированные в обратные агонисты после открытия наличии фоновой активности в соответствующих рецепторов.

Примером обратных агонистов являются антигистаминные препараты.

Нейробиология аддикций

Наркотическая зависимость является сложным затяжным патологическим процессом, происходящим в мозге и регулирующимся генетическими факторами, эволюционными и факторами окружающей среды. Наиболее достоверным и воспроизводимым открытием в исследовании наркотической зависимости стало то, что злоупотребление наркотическими  веществами (далее: НВ) активирует мезолимбическую дофаминергическую систему, которая усиливает как фармакологические, так и естественные источники системы вознаграждения. Мезолимбическая система состоит из дофаминергических нейронов, находящихся в вентральной покрышечной области (VTA), и их аксонов, находящихся в терминальных областях прилежащего ядра (лат. nucleus accumbens) и в префронтальной коре. Опиоиды, алкоголь, никотин, каннабиноиды и психостимуляторы — все они действуют на эту систему с целью увеличения синаптических уровней дофамина (DA). Эти вещества имеют специфические рецепторы в головном мозге, и возрастание уровня дофамина в мезолимбической системе является конечным эффектом их действия. Рецептор-опосредованная активность —  это основной принцип работы любых химических медиаторов. Химические медиаторы — это регуляторные макромолекулы, обычно белки. У рецепторов есть 2 основные функции: распознавание и трансдукция. Соответственно, каждый рецептор имеет 2 домена: лиганд-связывающий и эффекторный домен. Лиганд-связывающий домен имеет гидрофильный и липофильный участки, а также обычно является гетерополимером. Присоединение лиганда вызывает изменение в четвертичной структуре рецептора. Рецепторы имеют разнообразные эффекторные механизмы, из которых наиболее распространены четыре типа:

1. G-белковые рецепторы (Gs, Gi, Gq, G13);
2. Рецепторы ионных каналов;
3. Каталитические рецепторы;
4. Рецепторы, регулирующие экспрессию генов.

Одним из самых впечатляющих успехов в изучении наркомании стало определение мишени каждого из наиболее часто применяемых наркотиков. Этот успех стал возможен благодаря развитию методов радиолигандного связывания, с возможностью определения биохимических характеристик участков, связывающих НВ, и в конечном итоге с применением молекулярной биологии для клонирования и выделения этих структур. Различные виды наркотиков и соответствующие им рецепторы представлены в Таблице 1. Наркотические вещества могут как повышать, так и понижать регуляцию чувствительных рецепторов и их механизмов действия . Эти изменения, осуществляемые посредством генетических механизмов, связаны с развитием устойчивости к НВ и синдромом отмены. Ранние биохимические данные поддерживали представление о том, что место действия НВ является гомогенным. Однако сейчас известно огромное разнообразие взаимодействий между наркотическим веществом и рецептором. Например, считалось, что никотин имеет класс гомогенных центров связывания в головном мозге. Сейчас же известно, что существует множество различных олигомерных рецепторов, которые связываются и активируются никотином. И разнообразие типов рецепторов, и кросс-модальность взаимодействий между наркотическим веществом и рецептором становятся все более и более значимыми. Ранее считалось, что применение наркотиков вызывает изменения в специфических центрах связывания, в механизмах инактивации или в уровнях эндогенных лигандов. На данный момент разнообразие рецепторов НВ вынуждает нас выяснить, происходят ли изменения в структуре рецепторной молекулы или в количестве этих рецепторов на поверхности нейронов. Злоупотребление наркотиками имеет и долгосрочные последствия, обусловленные активацией экспрессии генов в результате действия препарата.Таблица 1Таблица 2

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов

Антагонисты кальциевых каналов – это препараты, часто назначаемые гипертензиологами или кардиологами, поскольку они используются, среди прочего, в случае гипертонии, особенно у пожилых пациентов. 

Кроме того, они благотворно влияют на состояние сердца – их часто рекомендуют при симптомах ишемической болезни сердца, а также обладают антиаритмическим действием. Кроме того, они:

• подавляют агрегацию тромбоцитов, т.е. обладают антитромботическим действием;
• снижают накопление холестерина и триглицеридов в кровеносных сосудах. 

Показания к применению блокаторов кальциевых каналов

Классификация блокаторов кальциевых каналов

Ингибиторы кальциевых каналов можно разделить на две группы в зависимости от их химической структуры и целевого участка действия:

• Производные дигидропиридина – к ним относятся нифедипин (например. Cordafen), амлодипин, фелодипин (например. плендил), лацидипин, лерканидипин, исрадипин, нитрендипин (например. Нитресан).
• Недигидропиридиновые производные. К ним относятся Верапамил, дилтиазем.

Первая группа оказывает более сильное воздействие на кровеносные сосуды (расширяет их), а вторая группа отвечает за благотворное влияние на сердце, а точнее на клетки сердечной мышцы и коронарные артериолы, поставляющие кислород в сердце. 

В результате действия недигидропиридиновых производных частота сердечных сокращений замедляется, а его сократимость снижается. Расслабляя коронарные артерии, в сердце поступает больше кислорода, что улучшает его питание. 

Агонисты 5-HT 2 рецепторов

Агонисты рецептора 5-HT _2A

Серотонинергические психоделики, такие как псилоцибин, ЛСД и мескалин, действуют как агонисты рецепторов 5-HT _2A . Считается, что их действия на этот рецептор ответственны за их галлюциногенные эффекты. Большинство этих препаратов также действуют как агонисты других рецепторов серотонина. Не все агонисты рецепторов 5-HT _2A психоактивны .

Серия 25-NB (NBOMe) представляет собой семейство фенэтиламиновых серотонинергических психоделиков, которые, в отличие от других классов серотонинергических психоделиков, действуют как высокоселективные агонисты рецепторов 5-HT _2A . Самый известный член серии 25-NB — 25I-NBOMe . (2 S , 6 S ) -DMBMPP является аналогом соединений 25-NB и является наиболее высокоселективным агонистом рецептора 5-HT _2A , который был идентифицирован на сегодняшний день. O-4310 (1-изопропил-6-фторпсилоцин) представляет собой производное триптамина, которое является высокоселективным агонистом рецептора 5-HT _2A .

Селективные 5-HT 2A агонисты рецептора , такие как соединения 25-NB, в частности , те , которые могут вести себя как полные агонист этого рецептор, могут вызвать серотониновый синдром -подобных побочных эффектов , такие как гипертермии , гипертермию , тахикардию , гипертонию , клонус , судороги , перемешивание , агрессия и галлюцинации, которые неоднократно заканчивались смертью, несмотря на то, что эти конкретные наркотики были доступны потребителям наркотиков только в течение примерно 2–3 лет, а широко использовались в основном в период с 2010 по 2012 год. Запреты были введены примерно в 2012-2013 годах странами, в которых они стали популярными. Они быстро и часто случайно приводят к передозировке

В отличие от вышеупомянутых препаратов, обладающих сильным, селективным и, что наиболее важно, полным агонизмом (это означает, что лекарство может полностью активировать рецептор до 100% своего активационного потенциала, и делает это даже с небольшими количествами из-за высокой активности, ЛСД, как и другие препараты). «Безопасные» психоделики, передозировка которых практически невозможна со смертельным исходом, является частичным агонистом, а это означает, что у него есть предел того, насколько он может активировать рецептор, предел, который в принципе невозможно превысить даже с экспоненциально большими количествами препарата

Эти частичные агонисты оказались относительно безопасными после того, как на протяжении многих десятилетий наблюдались широко распространенное злоупотребление ими со стороны потребителей наркотиков. Активация рецептора 5-HT 2A также связана с серотониновым синдромом, вызываемым непрямыми агонистами рецептора серотонина, такими как ингибиторы обратного захвата серотонина, агенты, высвобождающие серотонин, и ингибиторы моноаминоксидазы. Антагонисты рецептора 5-HT 2A, такие как ципрогептадин и хлорпромазин , способны обращать вспять и опосредовать восстановление серотонина. синдром.

Агонисты рецептора 5-HT _2B

Агонисты рецептора 5-HT _2B участвуют в развитии сердечного фиброза . По этой причине фенфлурамин , перголид и каберголин были сняты с некоторых рынков. Было показано, что многие серотонинергические психоделики, такие как ЛСД и псилоцин, напрямую активируют этот рецептор. Сообщалось, что МДМА является мощным прямым агонистом и имеет косвенный эффект, повышая уровень серотонина в плазме.

Агонисты рецептора 5-HT _2C

Лорказерин — это средство для подавления аппетита и лечения ожирения, которое действует как селективный агонист рецептора 5-HT _2C . мета- хлорфенилпиперазин (mCPP) представляет собой агонист серотониновых рецепторов, предпочитающий 5-HT _2C, который вызывает тревогу и депрессию и может вызывать панические атаки у восприимчивых людей.

Хорионический гонадотропин

Какой бы протокол стимуляции не применялся, по его окончании необходимо подготовить фолликулы к пункции и обеспечить окончательное созревание яйцеклеток. С этой целью за 34-36 часов до пункции фолликула назначается хорионический гонадотропин. Кроме того, некоторые протоколы подразумевают отсутствие пикового выброса ЛГ, вследствие чего овуляция просто не произойдет. Поэтому инъекция хорионического гонадотропина является, так называемым, триггером овуляции, то есть запускает этот процесс.

Овуляция происходит через 40-42 часа после инъекции препарата. Пункция непременно должна быть проведена до этого времени, поскольку в обратном случае яйцеклетки уже покинут фолликулы и весь цикл стимуляции окажется безрезультатным. Инъекцию препарата нужно выполнить однократно.

Строго говоря, хорионический гонадотропин (ХГЧ) — гормон, который вырабатывается клетками зародыша плаценты уже на 6-8 день после имплантации плодного яйца и его определение применяется для диагностики беременности. В медицине применяются препараты ХГЧ, полученные из мочи беременных женщин или из генетически модифицированных микроорганизмов. Они производятся под различными коммерческими названиями — Прегнил, Профази, Хорагон, но по сути ничем друг от друга не отличаются.

Общие определения

Антагонистом рецептора в биохимии и фармакологии называется вещество, которое не вызывает биологического ответа при связывании с рецептором, но, при этом, блокирует или подавляет ответ, вызванную агонистами данного рецептора. В фармакологических моделях антагонистам присуща сродство, но не присуща эффективность в отношении соответствующих рецепторов их связывания подавляет эффекты агонистов и обратных агонистов на рецепторе. Антагонисты могут связываться как с тем же местом связывания (сайтом) на рецепторе, что и агонист (конкурентные антагонисты), так и с другими рецепторными сайтами (неконкурентные и бесконкурентная антагонисты). В зависимости от силы связывания антагониста с рецептором (то есть, фактически значение константы диссоциации комплекса рецептор-антагонист) эффект антагониста может быть обратным или необратимым: последний случай наблюдается, когда диссоциация антагониста с рецептора является практически невозможной. Большинство антагонистов — лекарственных средств являются конкурентными по природе своего действия; кроме того, в фармакологии поиск и совершенствование лекарственных средств в случае антагонистов ведется преимущественно среди веществ-антагонистов с конкурентным типом действия: это обусловлено простыми математическими моделями, необходимыми для предсказания характеристик их эффектов. В нейрофармакологии и нейрофизиологии учитывая, что высокоаффинные антагонисты нейрорецепторы способны нарушать связи между нервными клетками, их хроническое употребление считается опасным.

Биохимическое определение понятия «антагонист» было предложено химиками Ариенсом и Стивенсом в 1950-е годы; современное определение антагониста базируется на оккупированной модели рецепторного действия. Оно определяет в качестве антагонистов только те соединения, имеющие противоположные эффекты при воздействии на некоторое рецептор. Также это определение используется для «физиологических антагонистов»: веществ, которые имеют противоположные физиологические эффекты, но реализуют их благодаря действию на различные рецепторы. Примером физиологического антагонизма могут быть гистамин, который снижает артериальное давление благодаря расширению кровеносных сосудов путем воздействия на рецепторов Н1, и адреналин, который повышает артериальное давление благодаря активации β-адренорецепторов.

Понимание механизмов рецепторной активации и деактивации, как и теория рецепторов в целом, меняются со временем вместе с биохимическим определением понятия рецепторного антагониста. Так, модель рецептора с двумя состояниями (активным и неактивным) была позже заменена на модель со многими состояниями.

Кроме того, открытие функциональной селективности лигандов и наличии лиганд-специфичных конформации рецептора, которые способны влиять на взаимодействие рецептора со следующими звеньями биохимического каскада, который он активирует, дает возможность синтеза веществ, способных блокировать (или активировать) некоторые из функций конкретного рецептора, не влияя на других. Это, в свою очередь, означает, что эффективность антагониста зави места (клеточной или тканевой структуры), где находится рецептор, противоречит достаточно устоявшейся тезисе об эффективности, как постоянную и независимую свойство биологически активного вещества.

Противопоказания к применению блокаторов кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов не следует применять у всех пациентов. э

В случае применения недигидропиридиновых производных противопоказаниями являются:

• выраженная симптоматическая брадикардия;
• синдром нарушения работы синоатриального узла;
• атриовентрикулярная блокада;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• недостаточность кровообращения;
• гипотония.

Пациенты, страдающие перечисленными ниже состояниями, не должны принимать производные дигидропиридина:

• недостаточность кровообращения;
• гипотония;
• расширенный стеноз аортального клапана;
• обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия;
• нестабильная стенокардия;
• состояние после инфаркта миокарда.

Аннотация

Наркотическая зависимость является основной причиной возникновения заболеваний и снижения работоспособности. В попытках объяснить это состояние создавались различные теории, начиная с экономических и заканчивая психологическими. C появлением возможности исследовать клеточный и субклеточный уровни изменились взгляды на этиологию наркотической зависимости. Вероятно, главным открытием стала идентификация специфических рецепторов для каждого наркотического вещества, их целевых нейромедиаторных систем и вызываемых ими внутриклеточных изменений. Эти рецепторы также выступают в роли потенциальных мишеней, способствующих лечению наркозависимости. В данном обзоре авторы попытались представить механизмы развития зависимости и новые стратегии ее лечения для наиболее часто употребляемых наркотиков, таких как алкоголь, опиоиды, каннабис, никотин и кокаин. Клеточная биология изучает физиологию и биохимию внутриклеточных процессов. Молекулярная биология — это отрасль биологии, которая стремится описать все биологические процессы с точки зрения генов и генетических изменений. Со становлением нейробиологии как незаменимой сферы биомедицинских исследований произошел быстрый рост в понимании процессов, лежащих в основе НЗ на клеточном и молекулярном уровнях. В этом дополнении авторы описали результаты недавних исследований с целью добиться лучшего понимания деталей, касающихся синдрома наркотической зависимости.

Фармакология

Агонисты ГнРГ выступают в качестве агонистов в рецептора GnRH , в биологической мишени из гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Эти препараты могут быть как пептидами, так и низкомолекулярными . Они созданы по образцу гипоталамического нейрогормона GnRH, который взаимодействует с рецептором GnRH, вызывая его биологический ответ, высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гормонов гипофиза . Однако после первоначального «обострения» продолжающаяся стимуляция агонистами GnRH снижает чувствительность гипофиза (вызывая подавление рецепторов GnRH) к GnRH. Десенсибилизация гипофиза снижает секрецию ЛГ и ФСГ и, таким образом, вызывает состояние гипогонадотропной гипогонадальной ановуляции, иногда называемое «псевдоменопаузой» или «медицинской овариэктомией». Агонисты ГнРГ способны полностью остановить выработку тестостерона гонадными железами и тем самым снизить уровень циркулирующего тестостерона на 95% или до диапазона кастрат / женский уровень у мужчин.

Агонисты не диссоциируют быстро от рецептора GnRH. В результате изначально наблюдается увеличение секреции ФСГ и ЛГ (так называемый «эффект обострения»). Уровень ЛГ может увеличиваться до 10 раз, в то время как уровень тестостерона обычно повышается до 140–200% от исходных значений. Однако после непрерывного приема достигается выраженный гипогонадальный эффект (т.е. снижение ФСГ и ЛГ) за счет подавления рецепторов за счет интернализации рецепторов. Обычно этот индуцированный обратимый гипогонадизм является терапевтической целью. Во время обострения пиковые уровни тестостерона достигаются через 2–4 дня, исходные уровни тестостерона возвращаются к 7–8 дням, а кастрированные уровни тестостерона достигаются через 2–4 недели. После прекращения приема экзогенного агониста ГнРГ требуется от 5 до 8 дней, прежде чем нормальная секреция гонадотропинов полностью восстановится.

Для предотвращения вспышки тестостерона и / или его эффектов в начале терапии агонистами гонадолиберина можно использовать различные лекарства. Они включают в себя antigonadotropins , такие как прогестагенов как ципротерона ацетат и ацетат хлормадинона и эстрогены , такие как диэтилстильбестрол , Фосфэстрол (диэтилстилбестрол дифосфат) и эстрамустинфосфата ; антиандрогены, такие как нестероидные антиандрогены, такие как флутамид , нилутамид и бикалутамид ; и ингибиторы синтеза андрогенов, такие как кетоконазол и абиратерона ацетат .

Уровни гормонов агонистов и антагонистов ГнРГ

Рецепторы [ править ]

Адренергические агонисты прямого действия действуют на адренорецепторы. Все адренергические рецепторы связаны с G-белком, активируя пути передачи сигнала. Рецептор G-белка может влиять на функцию аденилатциклазы или фосфолипазы C , агонист рецептора будет усиливать эффекты на нижестоящий путь (он не обязательно будет активировать сам путь).

Рецепторы широко подразделяются на рецепторы α и β. Существует два подкласса α-рецепторов, α ₁ и α _2, которые далее подразделяются на α _1A , α _1B , α _1D , α _2A , α _2B и α _2C . Рецептор α _2C был переклассифицирован из α _1C из-за его большей гомологии с классом α ₂ , что привело к несколько запутанной номенклатуре. Рецепторы β делятся на β ₁ , β ₂ и β _3.. Рецепторы классифицируются физиологически, хотя фармакологическая селективность в отношении подтипов рецепторов существует и важна для клинического применения адренергических агонистов (и, действительно, антагонистов).

С общей точки зрения рецепторы α ₁ активируют фосфолипазу C (через G _q ), увеличивая активность протеинкиназы C (PKC); рецепторы α ₂ ингибируют аденилатциклазу (через G _i ), снижая активность протеинкиназы A (PKA); β-рецепторы активируют аденилатциклазу (через G _s ), тем самым увеличивая активность PKA. Эти нисходящие ответы вызывают агонисты каждого класса рецепторов.

Препараты прогестерона и эстрадиола

Прогестерон и эстрогены необходимы для подготовки эндометрия к имплантации плодного яйца. В норме эти гормоны вырабатываются, так называемым, желтым телом — особой железой, которая формируется на месте вскрывшегося фолликула. Если оплодотворение произошло, то желтое тело в течение 10-12 недель продолжает активно вырабатывать прогестерон, блокируя выход новых яйцеклеток и менструацию. В дальнейшем необходимую концентрацию прогестерона обеспечивает плацента.

Таким образом, определенная концентрация прогестерона необходима для сохранения и поддержания беременности. С этой целью могут использоваться препараты в виде капсул и таблеток: «Утрожестан», «Дюфастон».

Никотиновая зависимость

Холинергическая система

Никотин воздействует на никотинзависимые холинорецепторы. Разные комбинации альфа и бета субъединиц образуют рецепторы с различным ответом на агонистов и антагонистов. Чувствительность рецептора к агонистам и антагонистам зависит от субъединиц, входящих в состав рецептора. При стимуляции никотиновых рецепторов никотином происходит отключение рецептора. Таким образом, дофаминергическая стимуляция нейронов мезолимбической системы прекращается довольно быстро после воздействия низкой концентрацией никотина. Следовательно, эффекты никотина саморегулируются, и его влияние на поведение не так выражено, как у кокаина. Количество участков связывания изменяется при постоянном употреблении никотина. При отмене никотина у крыс активируется аденилатциклаза в миндалевидном теле. Аденилатциклазная активность стимулируется кальций-кальмодулиновой системой (как и в случае опиоидной и каннабиноидной абстиненции).

ГАМК и метаботропные рецепторы глутамата

2-метил-6-(фенилэтинил)-пиридин (MPEP), антагонист метаботропного рецептора глутамата подтипа 5  (mGluR5), уменьшил потребление никотина крысами. Таким образом, соединения, увеличивающие ГАМК-ергическую передачу, и mGluR5 антагонисты глутаматных рецепторов могут быть использованы в качестве препаратов, направленных против курения.

Опиоидергическая система

24-часовое воздержание от приема никотина вызвало значительное увеличение уровня мРНК препроэнкефалинов в гиппокампе и полосатом теле. При предварительном назначении мекамиламина крысам данные эффекты были заблокированы. Предполагается, что опиоидная система мозга вовлечена в передачу сигнала никотина и в возникновение синдрома отмены.

Заключение

Основной конечный механизм действия наркотических веществ связан с дофамином в лимбической системе. Постоянное употребление наркотиков ведет к молекулярным изменениям во многих нейромедиаторных системах, и, таким образом, различные системы нейромедиаторов вовлечены в развитие зависимости от одного конкретного наркотика. Изучение нейробиологической основы аддиктивных процессов позволяет лучше понять существующую фармакотерапию и в будущем приведет к развитию новых и более эффективных способов лечения. Перевод: Владислав Ледовский Редакция: Николай Лисицкий, Телли Мурадова, Алиса Скнар Таблицы и обложка: Cornu Ammonis