Феназепам, 1,4-бензодиазепины

Осложнения после прекращения приема СИОЗС

Лечение депрессии независимо от антидепрессанта длится несколько месяцев. Внезапное прекращение приема СИОЗС после этого периода приводит к ряду неприятных симптомов:

• головокружению;
• атаксии (несогласованость движений);
• сенсорным нарушениям (онемение, покалывание);
• общим соматическим симптомам — вялости, головной боли, тремору, потливости, потере аппетита;
• нарушениям сна — бессонница, ночные кошмары, дневная сонливость;
• желудочно-кишечным расстройствам — тошнота, рвота, диарея;
• аффективным расстройствам — раздражительность, беспокойство, возбуждение, подавленное настроение.

Абстинентный синдром обычно возникает у больных, принимающих препарат более 5 недель, через 2-4 дня (до 7 дней) после отмены препарата. В большинстве случаев симптомы длятся 1-3 недели. Частота абстинентного синдрома зависит от используемого лекарства, дозы, длительности приема и схемы снижения дозы. 

Из СИОЗС имеет самый высокий риск симптомов отмены пароксетин. Этот препарат имеет короткий период полувыведения — 24 часа. Гораздо реже дает симптомы абстиненции флуоксетин, имеющий длительный период полувыведения — до 6 дней. За этот период организм успевает адаптироваться.

Рекомендации по прекращению лечения антидепрессантами

Для профилактики симптомов абстиненции рекомендуется плавно снижать дозу в конце лечения. Продолжительность этого периода зависит от типа антидепрессанта, продолжительности лечения, предыдущих попыток прервать лечение  и, возможно, необходимости замены лекарства на другое.

При прекращении приема антидепрессанта пациент должен понимать, почему препарат необходимо отменять постепенно, знать симптомы абстиненции и период их окончания.

Симптомы отмены возможны после прекращения приема венлафаксина. У больных наблюдаются единичные случаи зрительных и слуховых галлюцинаций и колебания артериального давления. 

Значительное снижение артериального давления

Также вероятно возникновение симптомов отмены после прекращения приема трициклических антидепрессантов. Они диагностируются чаще, чем при лечении СИОЗС, но редко включают атаксию, головокружение и сенсорные нарушения. Возможные симптомы — гипомания (легкое аффективное расстройство) и двигательные нарушения — акатизия (патологическая неусидчивость), синдром Паркинсона.

Основные механизмы СИОЗС плохо изучены, так как опыты проводятся в основном на животных. Ингибирование (подавление) насоса обратного отведения серотонина внутри синапса и, таким образом, повышение уровня серотонина вызывает ряд изменений плотности и чувствительности пост- и пресинаптических серотонинергических рецепторов с различными механизмами действия. 

Результаты исследований на животных неоднозначны. Ученые предполагают, что отвечает за симптомы отмены после прекращения приема СИОЗС медленная активация постсинаптических 5-HT рецепторов. Но неизвестно какой тип 5-HT рецепторов отвечает за это явление. Также необъяснимо влияние пресинаптических ауторецепторов 5HT1A, подвергающихся при применении СИОЗС механизму понижания-регуляции. 

Ученым сложно разработать модель на животных, способную достоверно объяснить этот вопрос еще и потому, что в клинических испытаниях только у менее половины пациентов проявляются признаки синдрома отмены, некоторые из которых субъективны. 

Дополнительной сложностью является тот факт, что на норадренергическую систему может влиять повышенный уровень серотонина, связанный с приемом СИОЗС. Постоянное введение СИОЗС приводит к прогрессирующему снижению активности норадренергических нейронов. Это связано с ингибирующим действием серотонина на нейроны норадреналина. 

Возможно, что внезапное снижение ингибирующего эффекта может привести к симптомам отмены, аналогичным симптомам после прекращения приема клонидина, что также подавляет активность норадренергических нейронов, вызывая слабость, беспокойство и головную боль.

Рекомендации по прекращению приема опиоидов

Отлучать зависимых от хронически употребляемых опиоидов следует постепенно. Предотвращает симптомы отмены ежедневное снижение дозы препарата на 25% от предыдущей дозы, растягивая процесс на неделю.

Симптомы абстиненции можно облегчить, например, клонидином, гуанфацином, лофексидином,  тизанидином. Есть рекомендации растягивать процесс на 8 недель, но они пока не подтверждены результатами рандомизированных исследований.

Приведенные выше данные относятся к больным, принимающим опиоиды на постоянной основе по медицинским показаниям. Люди, долгое время принимающие опиоиды без медицинских показаний, требуют более медленного прекращения приема — на 10% еженедельно. Лечение должно сопровождаться психологической помощью. У всех зависимых тип и продолжительность абстинентного синдрома схожи, однако сильные механизмы психической зависимости обеспечивают высокую частоту рецидивов употребления этих веществ.

Источники

• Гроттус Б., Радзик Ю., Лешек Ю.: Бензодиазепиновая зависимость, 2004;.
• Тан КР, Рудольф У, Люшер С: Подтипы рецепторов ГАМКА и зависимость, 2011;
• Licata SC, Rowlett JK: Злоупотребление и зависимость от препаратов бензодиазепинового типа: модуляция рецепторов ГАМК и др., 2008;
• Лежуайе М., Адес Ж.: Прекращение приема антидепрессантов: обзор литературы, 1997;
• Розенбаум Дж.Ф., Заецка Дж.: Клиническое ведение прекращения приема антидепрессантов, 1997;
• Хаддад ПМ: Синдром отмены антидепрессантов, 2001;.
• Бенацци Ф: Симптомы отмены Венлафаксина, 1996;
• Блиер., Тремблей. Физиологические механизмы, лежащие в основе синдрома отмены антидепрессантов, 2006;
• Кристи М.М.: Клеточная нейроадаптация к хроническим опиоидам: толерантность, абстиненция и зависимость, 2008;
• Bern c, Kulich RJ, Rathmell JP: Сокращение долгосрочной опиоидной терапии при хронической нераковой боли: доказательства и рекомендации для повседневной практики, 2015;
• Фаррелл М. : Отмена опиатов, 1994;
• Бейли С.П., Коннор М.: Опиоиды: клеточные механизмы толерантности и физической зависимости, 2005.

Продолжение статьи

• Часть 1. Абстинентный синдром после приема лекарств;
• Часть 2. Последствия резкого прекращения приема бета-адреноблокаторов, клонидина, статинов;
• Часть 3. Осложнения после прекращения приема антикоагулянтов и глюкокортикоидов;
• Часть 4. Чем заканчивается резкий отказ от ингибиторов протонной помпы (ИПП);
• Часть 5. Чем опасно прерывание лечения СИОЗС, бензодиазепинами, опиоидными анальгетиками.

Зависимость от бензодиазепинов

Даже используя препарат в лечебных целях, можно обеспечить себе зависимость. Причем бензодиазепиновая зависимость бывает психической и физической. Чтобы избежать подобного исхода, стоит строго придерживаться назначения врача.

Употребление большого количества лекарства может привести к передозировке. Ее симптомами является:

• расширение зрачков;
• ослабление пульса;
• обильное потоотделение;
• спутанность сознания;
• слабое дыхание.

При запущенных ситуациях больной может впасть в кому. При появлении подобных симптомов необходимо вызвать скорую помощь. Проводит лечение от зависимости нужно в специализированных учреждениях. Квалифицированные врачи, назначат соответствующую терапию. Обычно она включает в себя комплекс мероприятий.

Бензодиазепины зависимость вызывают быстро, а если пациент злоупотребляет такими таблетками, то симптомы будут следующими:

• Сбои в речи, она становится малопонятной.
• Потеря в пространстве и времени.
• Головокружение.
• Сонливость.
• Сбои концентрации.
• Ухудшение аппетита.
• Тошнота.
• Нарушение зрения.
• В редких случаях судороги.
• Бред.
• Кошмары во время сна.

Лечение [ править ]

Флумазенил является антагонистом бензодиазепинов, который может обратить действие бензодиазепинов, хотя его использование после передозировки бензодиазепинов вызывает споры.

Медицинское наблюдение и поддерживающая терапия являются основой лечения передозировки бензодиазепинов. Хотя бензодиазепины абсорбируются активированным углем , обеззараживание желудка активированным углем нецелесообразно при передозировке чистого бензодиазепина, поскольку риск побочных эффектов перевешивает любую потенциальную пользу от процедуры. Это рекомендуется только в том случае, если бензодиазепины принимались в сочетании с другими лекарствами, которым может помочь дезинфекция. Промывание желудка (откачивание желудка) или промывание всего кишечника также не рекомендуются. Увеличение выведения препарата с помощью гемодиализа., Гемоперфузия или форсированный диурез , вряд ли будет полезным , поскольку эти процедуры имеют незначительное влияние на клиренс бензодиазепинов из — за их большого объема распределения и растворимости в липидах .

Поддерживающие меры править

Поддерживающие меры включают наблюдение за жизненно важными показателями , особенно шкалой комы Глазго и проходимостью дыхательных путей. При угнетении дыхания или легочной аспирации может потребоваться внутривенный доступ с введением жидкости и поддержание проходимости дыхательных путей с помощью интубации и искусственной вентиляции легких. Перед приемом любого антагониста бензодиазепина следует принять поддерживающие меры, чтобы защитить пациента как от абстинентного эффекта, так и от возможных осложнений, возникающих при приеме бензодиазепина

Определение возможной умышленной передозировки следует рассматривать с надлежащим вниманием и принимать меры предосторожности для предотвращения любых попыток пациента нанести дальнейшие телесные повреждения. Гипотония корректируется восполнением жидкости , хотя для повышения артериального давления могут потребоваться катехоламины, такие как норадреналин или дофамин. Брадикардия лечится атропином или инфузией норадреналина для увеличения коронарного кровотока и частоты сердечных сокращений

Брадикардия лечится атропином или инфузией норадреналина для увеличения коронарного кровотока и частоты сердечных сокращений .

Флумазенил править

Флумазенил (Ромазикон) — конкурентный антагонист бензодиазепиновых рецепторов, который может использоваться в качестве антидота при передозировке бензодиазепинов. Однако его использование вызывает споры, поскольку имеет множество противопоказаний. Он противопоказан пациентам, длительно принимающим бензодиазепины, тем, кто принимал вещества, снижающие судорожный порог , или пациентам с тахикардией , расширенным комплексом QRS на ЭКГ , антихолинергическими признаками или в анамнезе. судорог. Из-за этих противопоказаний и возможности вызвать серьезные побочные эффекты, включая судороги, побочные эффекты со стороны сердца и смерть, в большинстве случаев нет показаний для использования флумазенила при передозировке бензодиазепинов, поскольку риски в целом перевешивают любую потенциальную пользу от администрации. Он также не играет роли в лечении неизвестных передозировок. Кроме того, если была достигнута полная защита дыхательных путей, ожидается хороший результат, и, следовательно, введение флумазенила вряд ли потребуется.

Флумазенил очень эффективен при обращении вспять угнетения ЦНС, связанного с бензодиазепинами, но менее эффективен при обращении вспять угнетения дыхания . Одно исследование показало, что только 10% пациентов с передозировкой бензодиазепина являются подходящими кандидатами для приема флумазенила. В этой избранной популяции, которая наивна и передозировала только бензодиазепины, это можно рассматривать. Из-за короткого периода полураспада продолжительность действия флумазенила обычно составляет менее 1 часа, и может потребоваться несколько доз. Когда показан флумазенил, риски можно уменьшить или избежать путем медленного титрования дозы флумазенила. Из-за рисков и множества противопоказаний флумазенил следует назначать только после обсуждения с медицинским токсикологом .

Абстинентный синдром после резкого прекращения приема опиоидов

Внезапное прекращение приема постоянно используемых опиоидов приводит к тяжелым симптомам отмены. Типичные симптомы соматической абстиненции включают:

• гипертонию;
• тахикардию;
• расширение зрачка;
• тремор;
• мурашки по коже;
• тошноту;
• спазмы в животе;
• диарею;
• головокружение;
• приливы жара;
• озноб;
• боль в мышцах и суставах;
• чихание, слезотечение;
• бессонницу;
• кровотечение. 

Психические симптомы включают:

• тревожность; 
• депрессию;
• бессонницу;
• иногда галлюцинации и бред. 

Появление симптомов происходит через 6-30 часов. Пик выраженности наблюдается через 48-72 часа после отмены. Симптомы исчезают в течение 7-14 дней.

Рецепторы для опиоидов делятся на три типа: μ, κ и δ. Анальгетический и эйфорический эффекты в основном связаны с μ рецепторами, в свою очередь связанные с G и Go белком. Они, как и многие рецепторы g-белка, быстро десенсибилизируются и интернализуются (внедряются) в цитозоль (жидкое содержимое клеток) после воздействия агониста. Этот тип рецепторов также наиболее ответственен за возникновение толерантности к опиоидам на клеточном уровне. При активации агонистом рецепторы фосфорилируются μ киназами, связанными с g-белком. 

Неактивные рецепторы могут подвергаться клатрин-зависимому эндоцитозу. Также известны дополнительные механизмы, ответственные за толерантность и абстинентный синдром после отмены опиоидов. Они включают другие вторичные ретрансляционные системы — протеинкиназу C или A или кальмодулин-зависимую киназу II. Также могут участвовать в этом механизме нейрокинины, нейротрансмиттеры, а также явления нейропластичности. Также в некоторой степени ответственны за возникновение симптомов абстиненции рецепторы типа δ.

Симптомы депрессии

Лекарственная зависимость

Лекарственная зависимость от медицинских препаратов характеризуются следующими признаками:

1. Постоянное и непреодолимое влечение к лекарству.
2. Невозможность контролировать приём препарата.
3. Снижение чувствительности организма к лекарству (толерантность), необходимость приёма его во всё возрастающих дозах для достижения прежнего эффекта.

Возникновение болезненного состояния при отмене лекарства.   Пренебрежение к негативным последствиям приёма препарата.

Вероятность появления зависимости от бензодиазепинов существует даже при приеме рекомендованных доз, но на протяжении длительного периода. Исследования показали, что препараты данного ряда провоцируют развитие психической и физической зависимости. Синдром отмены обычно приносит больше неприятных ощущений и длится дольше, чем абстиненция от наркотических веществ.

Зависимость у пациентов развивается примерно спустя 4–6 месяцев после приема терапевтических доз медикамента. Но мало кто из пациентов становится наркоманом, если не имеет цели получить удовольствие от применения лекарственного средства.

У людей, использующих повышенные дозы бензодиазепинов, пристрастие к ним возникает в течение 2–3 месяцев.

Отменять бензодиазепины следует постепенно уже через 3 нед применения, а при более длительном приеме дозу нужно уменьшать очень медленно, например на 0,125 (1/8) дозы каждые 2 нед, при этом весь период отмены может продолжаться 6—12 ч. Отменять препарат следует медленнее при появлении выраженной симптоматики (незначительные симптомы можно купировать бета-адреноблокаторами). При отмене препарата с коротким t1/2 его можно заменить на препарат с более продолжительным t1/2, например диазепам, чтобы уменьшить резкие колебания концентрации препарата в плазме. Особенно трудно переносится отмена последней дозы. При тяжело протекающем синдроме отмена должна проводиться с параллельным назначением седативного антидепрессанта. Зависимость может быть минимальной, если назначать небольшие дозы препаратов короткими или прерывистыми курсами. Только в исключительных случаях бензодиазепины можно принимать в течение нескольких недель.

Трудность оценки симптомов показана в исследовании, в котором больным, проходящим длительную терапию диазепамом, предлагали описать их состояние; при этом им говорили, что препарат отменен, на самом же деле фактически доза оставалась той же самой .

Британский национальный справочник по фармакологии советует переводить больного на диазепам в начале отмены и приводит следующие эквиваленты: 5 мг диазепама = 15 мг хлордиазепоксида, 0,5 — 1 мг лопразолама, 0,5 мг лоразепама, 0,5 — 1 мг лорметазепама, 5 мг нитразепама, 15 мг оксазспама, 10 мг темазепама (250 мкг триазолама).

Симптомы отмены у наркоманов могут развиваться вследствие внезапного прекращения приема бензодиазепинов. К ним относятся:

• приливы
• сыпь
• гипергидроз
• боли в мышцах и головы
• чрезмерная усталостьили чрезмерный прилив энергии
• учащенное сердцебиение
• боль в животе
• симптомы желудочно-кишечного тракта, такие как рвота, диарея, запор, снижение аппетита
• бессонница
• гиперчувствительность
• чувство тревоги
• раздражительность
• агрессия

Все эти признаки наиболее красочно проявляются при употреблении наркотиков и алкоголя. В то же время, многие пациенты и врачи понимают под термином зависимость – болезненное состояние в результате отмены лекарства. Это очень важный, но далеко не единственный признак лекарственной зависимости, который не является специфическим признаком только для психотропных лекарств. Такое состояние может возникать, например, в результате отмены бета-адреноблокаторов при лечении гипертонии (резкое повышение артериального давления), усиление приступов бронхиальной астмы при отмене гормонов. Но никто и не подумает назвать этих пациентов наркоманами, хотя этот вид зависимости также требует лечения, как и лечение алкоголизма!

Осложнения после отмены бензодиазепинов

Большинство фармакологических эффектов бензодиазепинов зависят от их влияния на ГАМКэргический канал. Нейромасляная γ-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной ингибирующий нейротрансмиттер в центральной нервной системе. Она присутствует не менее чем в трети нервных окончаний. ГАМК работает через различные подтипы рецепторов, связанных с ионным каналом ГАМКА, ответственным за быстрое ингибирующее действие, и ГАМК, связанной с G-белком, ответственным за медленное и пролонгированное действие. 

Рецепторы ГАМКА связаны с хлоридным каналом, закрытым ГАМК. Бензодиазепины работают путем сенсибилизации рецепторов ГАМКА к γ-аминомасляной кислоты путем их положительной аллостерической модуляции. В присутствии бензодиазепинов ГАМК легче активировать рецептор, т.е. ионы хлора протекают по хлоридным каналам в нейрон и гиперполяризуют его. Хроническое лечение бензодиазепинами вызывает длительную активацию рецепторов ГАМКА, адаптирующихся к этой ситуации. 

Толерантность, или десенсибилизация рецепторов, представляет собой обратимую или необратимую потерю чувствительности рецептора к последующему возбуждению. Это естественный процесс, который развивается для защиты клеток от чрезмерной стимуляции в случаях повышенного воздействия агониста. 

За абстинентный синдром, развивающийся после резкого прекращения приема бензодиазепинов без присутствия лиганда, отвечают адаптированные и поэтому измененные рецепторы. Исследования на животных моделях показывают, что быстрее всего развивается толерантность к снотворным и седативным средствам и, позднее к препаратам с противосудорожным эффектом. 

Тремор пальцев рук

Механизмы адаптации рецепторов, ответственные за развитие толерантности после прекращения приема хронических бензодиазепинов, до конца не изучены. Толерантность может возникать без уменьшения количества рецепторов, например, путем кратковременного подавления способности рецептора связывать агонист, так называемое разъединение. Это явление протекает быстро и полностью обратимо.

Другой механизм – кратковременное снижение способности рецептора формировать сигнал – наблюдается после нескольких часов стимуляции рецептора агонистом. После удаления агониста из рецепторной среды правильный клеточный ответ на возбуждение возвращается полностью в течение нескольких часов. Эти два механизма вряд ли будут связаны с постоянным введением бензодиазепинов.

Более вероятно, что за возникновение толерантности после длительного применения бензодиазепинов отвечает длительное и необратимое снижение количества бензодиазепиновых рецепторов, возникающее после постоянной стимуляции.

Эффект длительной стимуляции рецепторов — снижение процессов репликации генов, концентрация факторов транскрипции CREB в ответ на снижение уровня цАМФ. Возвращение полноценного ответа зависит от восстановления (повторного синтеза) внутриклеточного пула рецепторов. Этот процесс занимает много часов или даже дней. 

В дополнение к основному механизму, также могут быть вовлечены в процесс толерантности и абстинентного синдрома нейротрофические факторы и другие нейротрансмиттеры —  серотонин, ацетилхолин, дофамин, глутаминовая кислота.

Диагноз [ править ]

Диагноз передозировки бензодиазепинов может быть трудным, но обычно ставится на основании клинического состояния пациента и передозировки в анамнезе. Получение лабораторного теста на концентрацию бензодиазепина в крови может быть полезно у пациентов с депрессией ЦНС или комой неизвестного происхождения. Доступные методы измерения концентраций в крови включают тонкослойную хроматографию , газожидкостную хроматографию с масс-спектрометром или без него и радиоиммуноанализ . Однако концентрация бензодиазепина в крови, по-видимому, не связана с каким-либо токсикологическим эффектом или не позволяет прогнозировать клинический исход. Следовательно, концентрации в крови используются в основном для подтверждения диагноза, а не для клинического ведения пациента.

Похожие патенты RU2701557C2

Факторы риска

Факторы риска для бензодиазепиновой зависимости — долгосрочное использование вне четырех недель, использование больших доз, использование мощного короткого действия benzodiazepines, зависимых лиц и склонности для злоупотребления наркотиками. Использование короткого действия benzodiazepines приводит к повторным эффектам отказа, которые облегчены следующей дозой, которые укрепляют в человеке зависимость. Физическая зависимость развивается более быстро с более высокой потенцией benzodiazepines, такой как alprazolam (Ксанакс), чем с более низкой потенцией benzodiazepines, такой как chlordiazepoxide (Librium).

Серьезность признака хуже с использованием больших доз, или с benzodiazepines высокой потенции или короткой полужизни. Другие поперечные терпимые успокоительные снотворные средства, такие как барбитураты или алкоголь, увеличивают риск бензодиазепиновой зависимости. Подобный использованию опиатов для боли, терапевтическое использование benzodiazepines редко приводит к токсикомании.

Диазепам: сроки вывода

Вывод диазепама начинается через несколько часов, как приняли последнюю дозу, и организм требует следующую. Острые симптомы диазепам зависимости обычно проходят через несколько дней с начала очищения организма, в то время как более стойкие симптомы абстиненции диазепам могут беспокоить несколько недель. Весь процесс детоксикации диазепам длится около 6-8 недель после последнего его употребления.
Выведение диазепама, как бензодиазепина не стабильно. В течение недели вы можете чувствовать себя превосходно, а после ваше состояние может ухудшиться. Поэтому состояние здоровья во время процесса выведения бензодиазепинов непредсказуемо.
Первых 24 – 72 часов с начала вывода люди, как правило, испытывают беспокойство и тревогу. Симптомы абстиненции в это время проявляются в виде дискомфорта.Вы можете ожидать следующего:

• Колики в животе
• Тягу
• Трудности с концентрацией внимания
• Депрессию
• Дисфорию
• Раздражительность
• Головные боли
• Учащенное сердцебиение
• Скачки мыслей
• Тревогу
• Расстройства сна
• Тремор

Первая неделя абстиненции диазепамом самая трудная. Вы столкнетесь с нарушением сна и частыми пробуждениями в течение ночи. Вероятно, возникновение некоторой ломки и боли. Люди чувствуют наибольшую потребность в диазепаме в течение первой недели выхода. После этой недели, в результате оказанной медицинской помощи ваше состояние должно нормализоваться.
Вторая неделя отмены диазепама. Симптомы абстиненции диазепамом часто достигают своего пика в этот период. В течение этого времени наиболее эффективно проявляются симптомы «ломки»- это боли в мышцах, потливость и тремор.
Неделя 3-4 отмены диазепама. Третья и четвертая недели после последнего приема, как правило, являются адаптационным периодом. Ваше состояние должно стабилизироваться и организм вернуться к нормальной жизнедеятельности. Хотя бессонница и чувство тревоги могут по-прежнему беспокоить вас.