Агонист

История [ править ]

Синтетические стероиды со свойствами, подобными SEGRA, были открыты еще в конце 1990-х годов. В течение 2000-х годов было синтезировано много потенциальных SEGRAM, большинство из которых имеют нестероидные структуры. В исследованиях in vitro на клеточных моделях эти молекулы SEGRAM связываются с рецептором глюкокортикоидов со сродством, аналогичным дексаметазону , сильнодействующему глюкокортикоиду, и со способностью подавлять выработку медиаторов воспаления, таких как интерлейкин 6 и простагландин E2 . Более того, in vitro определенная SEGRAM может способствовать апоптозу при раке простаты илейкоз .

Исследования in vivo на мышах и крысах показали, что местно вводимый SEGRAM ингибировал активность пероксидазы и образование отека , оба показателя противовоспалительной активности, по сравнению с преднизолоном . Системное введение мышам или крысам показывает, что SEGRAM могут уменьшить острые инфекции , ревматоидный артрит , астму и колит . In vivoДоказательства того, могут ли определенные SEGRAM вызывать эффекты, подобные классическим глюкокортикоидам при онкологических патологиях, в настоящее время отсутствуют. Текущие доклинические тесты показывают, что доступные до сих пор SEGRAM вызывают меньше побочных эффектов или, по крайней мере, менее серьезные побочные эффекты, чем классические глюкокортикоиды. Например, атрофия кожи у крыс была значительно менее выражена, чем при приеме преднизолона в исследовании с использованием SEGRAM Mapracorat , а метаболические эффекты, такие как увеличение веса или повышение уровня глюкозы в крови, практически отсутствовали.

Общие определения

Антагонистом рецептора в биохимии и фармакологии называется вещество, которое не вызывает биологического ответа при связывании с рецептором, но, при этом, блокирует или подавляет ответ, вызванную агонистами данного рецептора. В фармакологических моделях антагонистам присуща сродство, но не присуща эффективность в отношении соответствующих рецепторов их связывания подавляет эффекты агонистов и обратных агонистов на рецепторе. Антагонисты могут связываться как с тем же местом связывания (сайтом) на рецепторе, что и агонист (конкурентные антагонисты), так и с другими рецепторными сайтами (неконкурентные и бесконкурентная антагонисты). В зависимости от силы связывания антагониста с рецептором (то есть, фактически значение константы диссоциации комплекса рецептор-антагонист) эффект антагониста может быть обратным или необратимым: последний случай наблюдается, когда диссоциация антагониста с рецептора является практически невозможной. Большинство антагонистов — лекарственных средств являются конкурентными по природе своего действия; кроме того, в фармакологии поиск и совершенствование лекарственных средств в случае антагонистов ведется преимущественно среди веществ-антагонистов с конкурентным типом действия: это обусловлено простыми математическими моделями, необходимыми для предсказания характеристик их эффектов. В нейрофармакологии и нейрофизиологии учитывая, что высокоаффинные антагонисты нейрорецепторы способны нарушать связи между нервными клетками, их хроническое употребление считается опасным.

Биохимическое определение понятия «антагонист» было предложено химиками Ариенсом и Стивенсом в 1950-е годы; современное определение антагониста базируется на оккупированной модели рецепторного действия. Оно определяет в качестве антагонистов только те соединения, имеющие противоположные эффекты при воздействии на некоторое рецептор. Также это определение используется для «физиологических антагонистов»: веществ, которые имеют противоположные физиологические эффекты, но реализуют их благодаря действию на различные рецепторы. Примером физиологического антагонизма могут быть гистамин, который снижает артериальное давление благодаря расширению кровеносных сосудов путем воздействия на рецепторов Н1, и адреналин, который повышает артериальное давление благодаря активации β-адренорецепторов.

Понимание механизмов рецепторной активации и деактивации, как и теория рецепторов в целом, меняются со временем вместе с биохимическим определением понятия рецепторного антагониста. Так, модель рецептора с двумя состояниями (активным и неактивным) была позже заменена на модель со многими состояниями.

Кроме того, открытие функциональной селективности лигандов и наличии лиганд-специфичных конформации рецептора, которые способны влиять на взаимодействие рецептора со следующими звеньями биохимического каскада, который он активирует, дает возможность синтеза веществ, способных блокировать (или активировать) некоторые из функций конкретного рецептора, не влияя на других. Это, в свою очередь, означает, что эффективность антагониста зави места (клеточной или тканевой структуры), где находится рецептор, противоречит достаточно устоявшейся тезисе об эффективности, как постоянную и независимую свойство биологически активного вещества.

Фармакология

Эрголайн класс

Фармакокинетика бромокриптина.

Поглощения в пероральной дозы составляет приблизительно 28% , однако, только 6% попадает в системный кровоток без изменений, из — за существенного эффекта первого прохода . Бромокриптин достигает средних пиковых уровней в плазме крови примерно через 1–1,5 часа после однократного перорального приема. Препарат имеет высокое связывание с белками , от 90 до 96% связывается с сывороточным альбумином . Бромокриптин метаболизируется с помощью CYP3A4 и выводится из организма преимущественно в кале через желчных секреции. Метаболиты и исходные лекарственные средства в основном выводятся через печень , но также 6% через почки . Он имеет период полураспада 2-8 часов.

Фармакокинетика перголида

Перголид имеет длительный период полувыведения, составляющий около 27 часов, и достигает среднего пикового уровня в плазме крови примерно через 2–3 часа после однократного перорального приема. Связывание с белками составляет 90%, и препарат в основном метаболизируется в печени с помощью CYP3A4 и CYP2D6 . Основной путь выведения — через почки.

Класс, не относящийся к Ergoline

Фармакокинетика прамипексола.

Прамипексол достигает максимальной концентрации в плазме крови через 1-3 часа после приема дозы. Он примерно на 15% связан с белками плазмы, а метаболизм минимален. Прамипексол имеет длительный период полувыведения, около 27 часов. Препарат в основном выводится с мочой, около 90%, но также и с калом.

Фармакокинетика Ропинирола

Ропинирол быстро всасывается после однократного перорального приема, достигая концентрации в плазме крови примерно через 1-2 часа. Период полувыведения составляет около 5–6 часов. Ропинирол интенсивно метаболизируется в печени, и исследования in vitro показывают, что фермент, участвующий в метаболизме ропинирола, — это CYP1A2 .

Фармакокинетика ротиготина

Поскольку ротиготин представляет собой трансдермальный пластырь, он обеспечивает непрерывную доставку лекарства в течение 24 часов. Его период полувыведения составляет 3 часа, а связывание с белками составляет около 92% in vitro и 89,5% in vivo . Ротиготин интенсивно и быстро метаболизируется в печени и ферментами CYP. Выводится в основном с мочой (71%), но также и с калом (23%).

Фармакологические

Эффективность и сила

По определению, антагонисты эффективности не проявляют. После связывания с рецептором антагонист подавляет эффекты агонистов, обратных агонистов, и других антагонистов. При фармакологическом анализе эффектов антагонистов используется кривая доза-эффект, иллюстрирующую способность различных концентраций (или доз) антагонистов подавлять эффект агониста. Эффективность антагониста обычно определяется по величине его ИС _50. То есть, чем меньше величина ИС _50, тем меньше концентрация антагониста нужна для достижения желаемого эффекта; поэтому в фармакологии поиск новых лекарственных средств часто ведется в направлении веществ с низкими ИС _50: это позволяет предотвращать в развит побочных эффектов при их применении.

Сродство

Аффинность антагониста к его сайту связывания _(K i), то есть его способность связываться с рецептором, определяет время и силу подавления антагонистом действия агониста. Аффинность антагониста в опыте может быть определена за помощью регрессии Шилда (изодинамичнои кривой), или, для конкурентных антагонистов, в опыте с применением радиоактивно меченого вещества с использованием уравнения Ченга-Прусова. Изодинамична кривая может использоваться для определения природы действия антагониста, и его аффинности независимо от аффинности, концентрации и эффективности использованного агониста; но для этого нужно достижения равновесного эффекта, что не всегда возможно.

Примеры мышц антагонистов

Перечень основных внешних групп антагонистов, которые работают в силовых упражнениях:

• Двуглавая мышца плеча – трехглавая мышца плеча.
• Локтевая – плечевая.
• Четырехглавая мышца бедра – двуглавая мышца бедра.
• Грудные мышцы – мышцы спины.
• Мышцы, отводящие бедра – приводящие мышцы.
• Мышцы сгибатели туловища – мышцы разгибатели спины.

Также и головки одной мышцы могут выступать антагонистами, например, передний и задний пучок дельтовидной мышцы. Передний пучок задействуется при выталкивании корпуса в отжиманиях, жимах, и приводит руки перед собой, то задний пучок, наоборот, отводит, задействуется при тягах, то есть выполняет противоположное движение.

Хорионический гонадотропин

Какой бы протокол стимуляции не применялся, по его окончании необходимо подготовить фолликулы к пункции и обеспечить окончательное созревание яйцеклеток. С этой целью за 34-36 часов до пункции фолликула назначается хорионический гонадотропин. Кроме того, некоторые протоколы подразумевают отсутствие пикового выброса ЛГ, вследствие чего овуляция просто не произойдет. Поэтому инъекция хорионического гонадотропина является, так называемым, триггером овуляции, то есть запускает этот процесс.

Овуляция происходит через 40-42 часа после инъекции препарата. Пункция непременно должна быть проведена до этого времени, поскольку в обратном случае яйцеклетки уже покинут фолликулы и весь цикл стимуляции окажется безрезультатным. Инъекцию препарата нужно выполнить однократно.

Строго говоря, хорионический гонадотропин (ХГЧ) — гормон, который вырабатывается клетками зародыша плаценты уже на 6-8 день после имплантации плодного яйца и его определение применяется для диагностики беременности. В медицине применяются препараты ХГЧ, полученные из мочи беременных женщин или из генетически модифицированных микроорганизмов. Они производятся под различными коммерческими названиями — Прегнил, Профази, Хорагон, но по сути ничем друг от друга не отличаются.

Агонисты 5-HT 2 рецепторов

Агонисты рецептора 5-HT _2A

Серотонинергические психоделики, такие как псилоцибин, ЛСД и мескалин, действуют как агонисты рецепторов 5-HT _2A . Считается, что их действия на этот рецептор ответственны за их галлюциногенные эффекты. Большинство этих препаратов также действуют как агонисты других рецепторов серотонина. Не все агонисты рецепторов 5-HT _2A психоактивны .

Серия 25-NB (NBOMe) представляет собой семейство фенэтиламиновых серотонинергических психоделиков, которые, в отличие от других классов серотонинергических психоделиков, действуют как высокоселективные агонисты рецепторов 5-HT _2A . Самый известный член серии 25-NB — 25I-NBOMe . (2 S , 6 S ) -DMBMPP является аналогом соединений 25-NB и является наиболее высокоселективным агонистом рецептора 5-HT _2A , который был идентифицирован на сегодняшний день. O-4310 (1-изопропил-6-фторпсилоцин) представляет собой производное триптамина, которое является высокоселективным агонистом рецептора 5-HT _2A .

Селективные 5-HT 2A агонисты рецептора , такие как соединения 25-NB, в частности , те , которые могут вести себя как полные агонист этого рецептор, могут вызвать серотониновый синдром -подобных побочных эффектов , такие как гипертермии , гипертермию , тахикардию , гипертонию , клонус , судороги , перемешивание , агрессия и галлюцинации, которые неоднократно заканчивались смертью, несмотря на то, что эти конкретные наркотики были доступны потребителям наркотиков только в течение примерно 2–3 лет, а широко использовались в основном в период с 2010 по 2012 год. Запреты были введены примерно в 2012-2013 годах странами, в которых они стали популярными. Они быстро и часто случайно приводят к передозировке

В отличие от вышеупомянутых препаратов, обладающих сильным, селективным и, что наиболее важно, полным агонизмом (это означает, что лекарство может полностью активировать рецептор до 100% своего активационного потенциала, и делает это даже с небольшими количествами из-за высокой активности, ЛСД, как и другие препараты). «Безопасные» психоделики, передозировка которых практически невозможна со смертельным исходом, является частичным агонистом, а это означает, что у него есть предел того, насколько он может активировать рецептор, предел, который в принципе невозможно превысить даже с экспоненциально большими количествами препарата

Эти частичные агонисты оказались относительно безопасными после того, как на протяжении многих десятилетий наблюдались широко распространенное злоупотребление ими со стороны потребителей наркотиков. Активация рецептора 5-HT 2A также связана с серотониновым синдромом, вызываемым непрямыми агонистами рецептора серотонина, такими как ингибиторы обратного захвата серотонина, агенты, высвобождающие серотонин, и ингибиторы моноаминоксидазы. Антагонисты рецептора 5-HT 2A, такие как ципрогептадин и хлорпромазин , способны обращать вспять и опосредовать восстановление серотонина. синдром.

Агонисты рецептора 5-HT _2B

Агонисты рецептора 5-HT _2B участвуют в развитии сердечного фиброза . По этой причине фенфлурамин , перголид и каберголин были сняты с некоторых рынков. Было показано, что многие серотонинергические психоделики, такие как ЛСД и псилоцин, напрямую активируют этот рецептор. Сообщалось, что МДМА является мощным прямым агонистом и имеет косвенный эффект, повышая уровень серотонина в плазме.

Агонисты рецептора 5-HT _2C

Лорказерин — это средство для подавления аппетита и лечения ожирения, которое действует как селективный агонист рецептора 5-HT _2C . мета- хлорфенилпиперазин (mCPP) представляет собой агонист серотониновых рецепторов, предпочитающий 5-HT _2C, который вызывает тревогу и депрессию и может вызывать панические атаки у восприимчивых людей.

Ссылки [ править ]

1. ^ Руководство Гудмана и Гилмана по фармакологии и терапии. (11-е издание, 2008 г.). стр.14. ISBN  0-07-144343-6
2. ^ De Mey JGR, ровня MG, Меенса MJ (2009). «Эндотелин-1, эндогенный необратимый агонист в поисках аллостерического ингибитора». Mol Cell Pharmacol . 1 (5): 246–257.
3. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D., Arlow DH, Rasmussen SG, Choi HJ, Devree BT, Sunahara RK, Chae PS, Gellman SH, Dror RO, Shaw DE, Weis WI, Caffrey M, Gmeiner П, Кобылка Б.К. (январь 2013 г.). «Структура и функция необратимого агонист-β (2) адренорецепторного комплекса» . Природа . 469 (7329): 236–40. DOI10,1038 / природа09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .
4. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, Chen XT, Pitis PM, Gotchev D, Yuan C, Koblish M, Lark MW, Violin JD (март 2013). «Смещенный к белку AG лиганд μ-опиоидного рецептора является сильнодействующим обезболивающим с уменьшением желудочно-кишечной и респираторной дисфункции по сравнению с морфином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 344 (3): 708–17. DOI10,1124 / jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .
5. ^ Kenakin T (март 2001). «Обратный, протеиновый и лиганд-селективный агонизм: вопросы конформации рецептора». FASEB J . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . DOI10,1096 / fj.00-0438rev . PMID 11259378 . S2CID 18260817 .
6. ^ Урбан Дж. Д., Кларк В. П., фон Застров М., Николс Д. Е., Кобилка Б., Вайнштейн Н. и др. (Январь 2007 г.). «Функциональная избирательность и классические концепции количественной фармакологии». J. Pharmacol. Exp. Ther . 320 (1): 1–13. DOI10,1124 / jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .
7. ^ Де Мин, Анна; Матера, Карло; Бок, Андреас; Хольц, Жанин; Клоекнер, Джессика; Мут, Матиас; Транкл, Кристиан; Де Амичи, Марко; Кенакин, Терри (24 февраля 2017 г.). «Новый молекулярный механизм для разработки агонизма белков на рецепторах, связанных с G-белками» . Молекулярная фармакология . 91 (4): 348–356. DOI10,1124 / mol.116.107276 . PMID 28167741 .
8. Перейти ↑ Smith CL, O’Malley BW (февраль 2004 г.). «Функция корегулятора: ключ к пониманию тканевой специфичности селективных модуляторов рецепторов» . Endocr. Ред . 25 (1): 45–71. DOI10.1210 / er.2003-0023 . PMID 14769827 .

Алкогольная зависимость

ГАМК-ергическая система

При исследовании эффектов алкоголя на ГАМК-опосредованный захват ионов хлора (CL-) в “микромешочках” мозга (изолированные слившиеся мембраны клеток мозга) было обнаружено, что захват CL- увеличился. Таким образом алкоголь мог усилить ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов. Каждый рецептор ГАМК состоит из пяти субъединиц, которые образуют канал в центре комплекса. Хроническое употребление алкоголя снизило функцию ГАМКАрецептора, в связи с чем для вызова припадков были необходимы меньшие дозы антагонистов ГАМКА. Единичный прием алкоголя усилил ГАМК-индуцированный ток CL- в микромешочки мозга у мышей, но подобный эффект не возникал после постоянного приема алкоголя. Результаты анализов показали, что постоянное получение крысами алкоголя ведет к снижению уровня мРНК одной из альфа субъединиц рецептора (т.е. альфа 1 субъединицы), а также к снижению уровня белка альфа 1. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что развитие устойчивости связано с уменьшением количества ГАМКА-рецепторов.

Глутаматергическая система

Алкоголь снижает передачу в NMDA-рецепторах глутамата. Было замечено, что экспрессия определенных субъединиц рецепторов NMDA в коре увеличена у людей с алкогольной зависимостью. Отклонения в работе NMDA-рецепторов (оцениваемые по ответу на кетамин) могут способствовать субъективному ответу на прием этанола и увеличивать риск развития алкоголизма.

Серотонинергическая система

Низкие уровни 5-гидроксииндолуксусной кислоты (CSF HIAA) в ликворе ассоциируются с быстрым развитием алкоголизма, агрессивностью и сильной импульсивностью. Существуют данные, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) — циталопрам и флукостеин — уменьшают потребление алкоголя. Плотность переносчиков серотонина была ниже в коре алкоголиков (в периколенной и передней поясной коре).

Дофаминергическая система

Хроническое употребление алкоголя было связано с уменьшением активности мезостриальной дофаминергической системы у грызунов и концентрации дофамина и его метаболитов у пациентов-алкоголиков. Снижение функции дофаминергической системы привело к компенсаторным адаптационным изменениям D2-рецепторов (гиперчувствительность и увеличение их количества). Алкоголезависимые пациенты, у которых произошел ранний срыв, имели низкий уровень дофамина и повышенное количество D2-рецепторов. Было предложено использовать этот показатель как биологический маркер риска раннего рецидива у пациентов, страдающих хроническим алкоголизмом. Полногеномный поиск ассоциаций полиморфизма генов нейромедиаторов у алкоголиков-европиоидов показал значительное преобладание полиморфизма гена D2-рецептора (DRD2 TaqI B1 аллель).

Эндоканнабиноидная система

Хронический алкоголизм приводит к снижению количества CB1-рецепторов эндоканнабиноидной системы и их проводящей сигналы системы, а также вызывает увеличение эндогенных каннабиноидов: арахидонилэтаноламида и 2-арахидоноилглицерола. Удаление рецептора CB1 блокирует добровольное потребление алкоголя у крыс. Также  антагонист CB1, SR141716, снижает  потребление алкоголя среди грызунов.

Система глицина

Рецепторы глицина (GlyR) в прилежащем ядре могут выступать в качестве мишеней для алкоголя при его действии на мезолимбическую дофаминергическую систему. Глицин и стрихнин изменяют внеклеточную концентрацию дофамина в прилежащем ядре, вероятно, через активирование и ингибирование GlyR. Глицин и стрихнин обоюдно влияют на потребление алкоголя среди самцов крыс линии Вистар, в большей степени предпочитающих алкоголь.

Протеомика алкоголизма

Пероксиредоксин, креатинкиназа, белки, связывающие жирные кислоты, — это некоторые белки, экспрессия которых повышена у хронических алкоголиков. Экспрессия синуклеина, тубулина, енолаз, напротив, понижена. Эти белки связаны с нейродегенерацией при хроническом алкоголизме, а некоторые из них совпадают с изменениями при болезни Альцгеймера.

Обсуждение

Многие обычно используемые седативные и анксиолитические препараты, влияющие на рецепторный комплекс ГАМК, не являются агонистами. Вместо этого эти препараты действуют как положительные аллостерические модуляторы (PAM), и, хотя они действительно связываются с рецепторами ГАМК, они связываются с аллостерическим участком на рецепторе и не могут вызвать ответ нейрона без присутствия фактического агониста. Лекарства, относящиеся к этому классу, проявляют свое фармакодинамическое действие за счет усиления эффектов, которые оказывает агонист при достижении потенцирования .

Большинство общих анестетиков — это ПАМ рецептора ГАМК-А. Положительные аллостерические модуляторы работают за счет увеличения частоты, с которой открывается хлоридный канал, когда агонист связывается со своим собственным сайтом на рецепторе ГАМК. Возникающее в результате увеличение концентрации ионов Cl- в постсинаптическом нейроне немедленно гиперполяризует этот нейрон, делая его менее возбудимым и тем самым подавляя возможность потенциала действия . Однако некоторые общие анестетики, такие как пропофол и высокие дозы барбитуратов, могут быть не только положительными аллостерическими модуляторами рецепторов ГАМК-А, но и прямыми агонистами этих рецепторов.

Алкоголь является непрямым агонистом ГАМК . ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в головном мозге, а ГАМК-подобные препараты используются для подавления спазмов. Считается, что алкоголь имитирует действие ГАМК на мозг, связываясь с рецепторами ГАМК и подавляя нейрональную передачу сигналов.

Клинические испытания [ править ]

Фаза II клинических испытаний одного из соединений-кандидатов, мапракората (кодовые названия BOL-303242-X и ZK 245186 ), началась летом 2009 года. Одно из них было двойным слепым исследованием по поиску доз мази против атопического дерматита, проведенным Intendis. , часть Bayer HealthCare Pharmaceuticals, специализирующаяся на дерматологии . В ноябре 2010 года началось исследование фазы III по оценке офтальмологической суспензии для лечения воспаления после операции по удалению катаракты, проведенное Bausch & Lomb .

Фаза II , испытание с другим диссоциируют глюкокортикоидных fosdagrocorat (PF-04171327) (сложный эфир фосфорной кислоты пролекарство из dagrocorat (PF-00251802) ) для лечения ревматоидного артрита была начата в 2011 году Pfizer .

Результаты этих клинических испытаний еще не были обнародованы, и ни один SEGRAM еще не был одобрен для клинического использования.

Деятельность [ править ]

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Сила править

Эффективность — это количество агониста, необходимое для получения желаемого ответа. Активность агониста обратно пропорциональна ее EC 50 значения. ЕС ₅₀ может быть измерен для данного агониста путем определения концентрации агониста, необходимой для того, чтобы вызвать половину максимального биологического ответа агониста. Значение ЕС ₅₀ полезно для сравнения эффективности лекарственных средств с аналогичной эффективностью, вызывающей физиологически сходные эффекты. Чем меньше значение ЕС ₅₀ , тем выше эффективность агониста, тем ниже концентрация лекарственного средства, необходимая для достижения максимального биологического ответа.

Терапевтический указатель править

Когда лекарство используется в терапевтических целях, важно понимать запас безопасности, который существует между дозой, необходимой для достижения желаемого эффекта, и дозой, вызывающей нежелательные и, возможно, опасные побочные эффекты (измеряемой с помощью TD 50 , дозы, вызывающей токсичность). у 50% лиц)

Это соотношение, называемое терапевтическим индексом , определяется как отношение TD 50 : ED 50 . В целом, чем уже эта граница, тем больше вероятность того, что лекарство вызовет нежелательные эффекты. Терапевтический индекс подчеркивает важность запаса прочности, в отличие от эффективности, в определении полезности лекарства.

Заключение

Основной конечный механизм действия наркотических веществ связан с дофамином в лимбической системе. Постоянное употребление наркотиков ведет к молекулярным изменениям во многих нейромедиаторных системах, и, таким образом, различные системы нейромедиаторов вовлечены в развитие зависимости от одного конкретного наркотика. Изучение нейробиологической основы аддиктивных процессов позволяет лучше понять существующую фармакотерапию и в будущем приведет к развитию новых и более эффективных способов лечения. Перевод: Владислав Ледовский Редакция: Николай Лисицкий, Телли Мурадова, Алиса Скнар Таблицы и обложка: Cornu Ammonis